抗栓药物与 PPI 联用要注意什么？3 问搞懂

导语

抗栓药物在心血管疾病的二级预防中占据重要地位，但药物相关的消化道不良反应在临床上却经常让医患谈虎色变。其实，大多数消化道症状表现为嗳气、腹胀等不适，而消化道出血等严重不良反应较为少见。

同时，质子泵抑制剂（PPI）不仅能够有效缓解抗栓药物带来的消化道不适，更能减少消化道出血的风险，并在发生出血时使患者病情尽快得到控制。因此，正确合理应用 PPI ，是平衡抗栓药物治疗中获益与风险的最大助力。

接下来，让我们从下面一例真实的临床病例场景出发，一起探讨 PPI 与抗栓药物联用的那些事儿。

病例信息

患者陈某，男，56 岁，因「上腹部疼痛 2 周余」就诊。患者自诉既往糖尿病病史，1 月前行冠状动脉造影提示左前降支中段狭窄 60%～70%，未行冠状动脉支架植入术。现正服用抗血小板（阿司匹林、氯吡格雷）、调脂、降糖等药物，疑似出现消化道不良反应。面对这位患者，您会给出怎样的治疗方案？欲回答这个问题，让我们从下述 3 个方面进行考量。

问题 1：是否需要停用抗血小板药物？

根据 2017 ESC EACTS 的双联抗血小板指南^[1]，在判断是否需要停用抗血小板药物之前，首先应明确患者有无活动性出血，并综合评估冠心病出血及缺血风险。

如果只是微量出血（不需要进一步治疗或评估的出血，如服药过程中出现的皮肤瘀伤或瘀斑）及轻度出血（需要医疗干预，但暂不需要住院治疗的出血，包括不能自行终止的鼻出血或没有引起明显血红蛋白下降的消化道出血等），可考虑继续使用双联抗血小板（DAPT）治疗，或缩短双联抗血小板的治疗时间。

但对于中度出血（血红蛋白下降超过 3 g/dl 或需要住院治疗但血流动力学稳定）及以上，则需要将双联转为单用抗血小板（SAPT）治疗，甚至停用抗血小板治疗。

针对该患者，在没有明确活动性消化道出血的前提下，可继续当前抗血小板治疗方案（图 1）。

图 1 服用抗血小板/抗凝药物时出血的应对方案

问题 2：如何在不停用抗血小板药物的同时，缓解消化道不适并降低出血风险？

为了减少抗血小板治疗引起的消化道不良反应，应规范使用抗血栓药物，按流程进行风险评估和筛查，并预防性使用 PPI（图 2）。

图 2 抗血小板治疗的适应证评估流程

目前临床上常见的抑酸药物包括 H2 受体拮抗剂（H2RA）和 PPI。相较于前者，PPI 抑制胃酸分泌作用更强，其可特异性与壁细胞质子泵进行不可逆结合使其失去活性，从而达到高效抑酸的目的。多项研究证实，PPI 与抗栓药物联用，能够有效缓解抗栓药物带来的消化道不适，降低消化道出血风险，同时不增加心血管风险^[2-4]。

而且，国内外指南均提出，消化道出血高风险患者使用抗栓药物期间，可以联用 PPI 药物（表 1）。

表 1 PPI 联合抗栓药物使用的相关指南

问题 3：不同抗栓药物，在与 PPI 联用时，是否会存在药物相互作用？

除了作用效果之外，PPI 因其代谢途径不同也有所区别。PPI 主要经过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，因此需警惕 PPI 与抗栓药物联用时可能出现的相互作用（表 2）。

表 2 常见 PPI 药物的代谢途径

阿司匹林与 PPI

阿司匹林在体内主要经肾排泄，不经过 CYP450 酶。因此，与 PPI 联用时不会对阿司匹林的代谢和疗效造成影响。

而且，多项研究证实，PPI 与阿司匹林联用时能够明显降低消化道出血及再出血风险。在一项纳入 17598 名服用利伐沙班和（或）阿司匹林的稳定型冠心病或者外周血管疾病患者的随机、双盲、对照的临床研究中，利伐沙班和（或）阿司匹林与 40 mg 泮托拉唑联用可以明显降低消化道出血风险^[4]。而且荟萃分析也提示，PPI 联用阿司匹林可显著降低消化道出血高风险人群的消化道溃疡和出血风险（图 3-4）^[6]。

图 3 PPI 可显著降低上消化道溃疡风险

图 4 PPI 可显著降低上消化道出血风险

氯吡格雷与 PPI

由于氯吡格雷是前体药物，必须在经肠道吸收后，经 CYP2C19 酶氧化代谢，生成具有抑制血小板聚集作用的活性代谢产物。因此，同样经过 CYP2C19 酶氧化代谢的 PPI 药物与氯吡格雷联用时，会产生竞争性拮抗作用，使氯吡格雷活性代谢产物生成减少。

2018 年冠心病合理用药指南指出，5 种 PPI 对 CYP2C19 的抑制强度分别为：奥美拉唑 ＞ 埃索美拉唑 ＞ 兰索拉唑 ＞ 泮托拉唑 ＞ 雷贝拉唑^[7]。因此，PPI 在与氯吡格雷联用时，应尽量选择相互作用较弱的药物，如雷贝拉唑或泮托拉唑。

替格瑞洛与 PPI

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、与血小板可逆结合的新型口服 P2Y12 受体拮抗剂。替格瑞洛本身即为活性药物，不受 CYP2C19 基因型的影响。因此，在联合 PPI 使用时，不会对其药代动力学产生影响^[8]。而且，PLATO 及其亚组研究也证实，替格瑞洛联合应用 PPI 不影响其抗血小板疗效^[9]。

丁香小结

PPI 药物的使用不仅能够缓解诸如腹痛、嗳气等消化道不适，更能降低抗栓药物引起的消化道出血。临床上常见的 PPI 种类繁多，其因代谢途径不同而有所差别。在 PPI 联用抗栓药物时，应注意药物之间的相互作用。

回到文章开头的病例，考虑到患者正在服用阿司匹林 + 氯吡格雷治疗。因此，决定使用泮托拉唑/雷贝拉唑来缓解患者的消化道不适，并降低患者消化道出血风险。同时，建议密切观察患者是否存在黑便、呕血等问题，并定期于门诊随访。

互动问题

读完这篇文章，是否正确 get 到知识要点了呢？快来自测一下！

专家介绍

孙艺红

中日友好医院

主任医师，博士生导师，中日友好医院心脏科副主任。

兼任中华医学会心血管病分会心力衰竭学组成员，中国医师协会心血管病分会血栓学组委员，中国医师协会检验分会心血管病专家委员会副主任委员，欧洲心脏病学学会委员（FESC）。

国内外发表论著近 100 篇，SCI 20 余篇。曾获教育部科技进步二等奖一项、中华医学奖二等和三等奖各一项。

内容策划：马腾

内容审核：庞芬

参考文献：

[1]. Valgimigli M, Bueno H, Byrne R A, Collet J P, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann F J, Petricevic M, Roffi M, Steg P G, Windecker S, Zamorano J L, Levine G N. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) [J]. European heart journal, 2018, 39(3): 213-260.

[2]. Szabó I L, Mátics R, Hegyi P, Garami A, Illés A, Sarlós P, Bajor J, Szűcs A, Mosztbacher D, Márta K, Szemes K, Csekő K, Kővári B, Rumbus Z, Vincze Á. PPIs Prevent Aspirin-Induced Gastrointestinal Bleeding Better than H2RAs. A Systematic Review and Meta-analysis [J]. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD, 2017, 26(4): 395-402.

[3]. Collet J P, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt D L, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale C P, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis B S, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten F H, Sibbing D, Siontis G C M. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation [J]. European heart journal, 2020,

[4]. Moayyedi P, Eikelboom J W, Bosch J, Connolly S J, Dyal L, Shestakovska O, Leong D, Anand S S, Störk S, Branch K R H, Bhatt D L, Verhamme P B, O'Donnell M, Maggioni A P, Lonn E M, Piegas L S, Ertl G, Keltai M, Cook Bruns N, Muehlhofer E, Dagenais G R, Kim J H, Hori M, Steg P G, Hart R G, Diaz R, Alings M, Widimsky P, Avezum A, Probstfield J, Zhu J, Liang Y, Lopez-Jaramillo P, Kakkar A, Parkhomenko A N, Ryden L, Pogosova N, Dans A, Lanas F, Commerford P J, Torp-Pedersen C, Guzik T, Vinereanu D, Tonkin A M, Lewis B S, Felix C, Yusoff K, Metsarinne K, Fox K A A, Yusuf S. Pantoprazole to Prevent Gastroduodenal Events in Patients Receiving Rivaroxaban and/or Aspirin in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial [J]. Gastroenterology, 2019, 157(2): 403-412.e405.

[5]. Barkun A N, Almadi M, Kuipers E J, Laine L, Sung J, Tse F, Leontiadis G I, Abraham N S, Calvet X, Chan F K L, Douketis J, Enns R, Gralnek I M, Jairath V, Jensen D, Lau J, Lip G Y H, Loffroy R, Maluf-Filho F, Meltzer A C, Reddy N, Saltzman J R, Marshall J K, Bardou M. Management of Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Guideline Recommendations From the International Consensus Group [J]. Annals of internal medicine, 2019, 171(11): 805-822.

[6]. Mo C, Sun G, Lu M L, Zhang L, Wang Y Z, Sun X, Yang Y S. Proton pump inhibitors in prevention of low-dose aspirin-associated upper gastrointestinal injuries [J]. World journal of gastroenterology, 2015, 21(17): 5382-5392.

[7]. 冠心病合理用药指南（第2版） [J]. 中国医学前沿杂志, 2018, 10(6): 122-120.

[8]. Clark M G, Beavers C, Osborne J. Managing the acute coronary syndrome patient: Evidence based recommendations for anti-platelet therapy [J]. Heart & lung : the journal of critical care, 2015, 44(2): 141-149.

[9]. Storey R F, Angiolillo D J, Patil S B, Desai B, Ecob R, Husted S, Emanuelsson H, Cannon C P, Becker R C, Wallentin L. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy [J]. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(18): 1456-1462.