了解一下CRC稳定的分子分型
做乳腺癌研究的都是知道PAM50分型，以及TNBC内部继续各种算法分子亚型划分的，最近看到CRC的研究，分型就简单很多，最出名的应该是下面这个：
值得一提的是，居然还有 CRC Subtyping Consortium (CRCSC) 这个组织。有趣的是，不同癌症的分子分型的研究程度很不一样！
提出4个consensus molecular subtypes (CMSs)
该研究整合了18个公共数据集，4151个病人，(GSE42284, GSE33113, GSE39582, GSE35896, GSE13067, GSE13294, GSE14333, GSE17536, GSE20916, GSE2109 and The Cancer Genome Atlas (TCGA)) 包含不同平台的表达数据，不同样本类型，不同实验设计，最后居然成功的划分成为了稳定的4类：
CMS1 (microsatellite instability immune, 14%), hypermutated, microsatellite unstable and strong immune activation;
CMS2 (canonical, 37%), epithelial, marked WNT and MYC signaling activation;
CMS3 (metabolic, 13%), epithelial and evident metabolic dysregulation;
CMS4 (mesenchymal, 23%), prominent transforming growth factor–β activation, stromal invasion and angiogenesis.
感兴趣的可以深入读文献：October 2015 The consensus molecular subtypes of colorectal cancer
其它分子分型研究
CRC的分子分型肯定不会只有上面提到的最流行的，还有很多其他组学维度都可以进行分型，在文献：结直肠癌分子分型研究进展， 陈泽洋 汪欣 吴涛 刘玉村 王鹏远 ， 中华肿瘤杂志, 2017,39(9) : 641-645. 有详细的总结。
2．基因模块分型：
Budinska等[20]根据1 113个基因的表达特征，将结直肠癌的基因分成54个基因模块，进而将结直肠癌分为5种主要的亚型：
表面隐窝样(A型)、下隐窝样(B型)、高CIMP样(C型)、间质型(D型)和混合型(E型)。
A型和B型的预后较好，C型和D型的预后较差，C型特征为MSI和BRAF突变，D型特征为BRAF高突变。有研究显示，BRAF突变在转移性结直肠癌中提示预后不良，但其不影响西妥昔单抗的作用效果[21]。许多发生于BRAF突变的结直肠癌患者对高选择性的BRAF抑制剂维罗非尼敏感[22]。
3．非监测聚类分型：
De Sousa等[23]采用非监测聚类的方法，发现了3种结直肠癌亚型(colon cancer subtypes，CCS)：
(1)CCS1：特点为染色体不稳定(chromosome instability，CIN)；
(2)CCS2：特点为MSI；
(3)CCS3：特点为MSS，且CIMP-high。
其中CCS3型预后差，高表达基质重塑和上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)相关基因，其对抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶向治疗不敏感。
4．结肠隐窝细胞分型：
Sadanandam等[24]通过分析1 290例结直肠癌患者的基因表达，将结直肠癌分为5个亚型：
(1)杯状细胞型：表现为杯状细胞特异性基因(MUC2/TFF3)高表达；
(2)肠黏膜细胞型：肠黏膜细胞相关基因高表达；
(3)干细胞型：WNT信号通路基因、干细胞相关基因、肌上皮和间质相关基因高表达，分化相关基因低表达；
(4)炎症型：趋化因子和干扰素相关基因高表达；
(5)移行扩增型：不同程度的干细胞和WNT相关基因表达。
每种亚型均用不同的结肠隐窝细胞来定义，不同亚型均有不同程度的"干细胞化"和WNT相关基因的表达。杯状细胞型和移行扩增型患者的预后好，提示术后无需化疗；而干细胞型和炎症型患者的预后差，但对FOLFOX方案敏感。
5．交互式非负矩阵分解(iterative non-negative matrix factorization，iNMF)分型：
Schlicker等[25]通过运用iNMF的方式，经过两个步骤，将结直肠癌分为5个亚型。首先将结直肠癌患者分为间质型(1型)和上皮型(2型)。然后将间质型(1型)分为3个亚型：1.1型：MAPK、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)基因和钙信号表达活跃；1.2型：免疫系统相关通路基因表达活跃；1.3型：转运体基因表达活跃。将上皮型(2型)分为2个亚型：2.1型：免疫系统相关通路基因表达活跃；2.2型：染色体13q和20q上的基因高表达。上皮型(2型)高表达极光激酶A，因此，极光激酶抑制剂有望成为上皮型结直肠癌的特异性靶向治疗药物。
6．肿瘤生物学标志分型：
Roepman等[26]通过分析188例Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者的全基因组序列，基于EMT、DNA错配修复基因缺陷(deficient DNA mismatch repair，dMMR)和细胞增殖3个典型的肿瘤生物学标志，将结直肠癌分为3种亚型(A型、B型和C型)，并在543例Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者中得到验证。
A型：占22%，BRAF突变频发以及dMMR；B型：占62%，总的基因突变频率低；C型：占16%，高表达EMT相关基因，不能从辅助化疗中获益。肿瘤生物学标志分型与结直肠癌患者的预后和化疗效果关系密切。其中A型患者的预后最好，B型居中，C型最差。在Ⅲ期结直肠癌患者中，A型和B型患者能从5-Fu化疗中获益，而C型患者却不能从辅助化疗中获益。
7．生物学特点分型：
Marisa等[27]分析了443例结肠癌患者的基因表达数据，并依据基因表达的不同将结肠癌患者分为6个亚型。C1型：免疫系统相关通路基因低表达；C2型：DNA的MMR基因缺乏；C3型：KRAS基因高表达；C4型：肿瘤干细胞相关基因高表达；C5型：WNT信号通路相关基因高表达；C6型：CIN阳性，但生物学特点上与C1和C5型明显不同。
其中C4和C6型患者的预后较差，C2型常表现为dMMR。有研究结果显示，对dMMR患者使用程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)特异性抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)能改善结直肠癌患者的预后[28]。Pogue-Geile等[29]对接受mFOLFOX6方案或mFOLFOX6＋贝伐珠单抗方案化疗的2 710例Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者进行了12个月的随访，结果显示，dMMR患者能明显从贝伐珠单抗的靶向治疗中获益(HR＝0.52，95% CI为0.29～0.94，P＝0.02)。C3型常表现为KRAS基因高频突变。Deng等[30]的研究结果显示，KRAS基因突变提示预后不良，但发生KRAS突变的Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者能从FOLFOX化疗方案中获益。
其它癌症分子分型，比如胃癌
已有的胃癌分型包括Lauren分型和WHO分型，不过这些分型的临床指导意义有限。癌症基因组图谱计划（TCGA）的研究者收集了295例未接受过放化疗的原发性胃癌患者的组织和血液标本，用不同的分子检测方法进行了分析，对大量检测结果的计算显示，有4种亚型有：
（1）半数标本“染色体不稳定”，肿瘤细胞有基因或染色体的冗余或缺失，这类肿瘤有相当数量的基因组扩增，有癌相关基因的拷贝数增加，这个亚型胃癌多在胃食管交界部，近年来美国这类亚型的胃癌发病率出现了飙升。
（2）约20%的肿瘤DNA修复机制功能异常带来较多的基因突变，带来癌症相关信号通路蛋白的激活，这些可能可用作治疗的靶点。
（3）10%的肿瘤有EB病毒感染，PIK3CA通路突变、DNA超甲基化、PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加。提示抑制PI3K通路抑制剂可能对这类亚型有效，PD-L1和PD-L2水平升高是免疫反应的关键调节因子，新出现的免疫治疗也可能在这类亚型患者中有用武之地。
（4）剩下的20%定义为“基因组稳定性”，这类亚型没有其他3种亚型的特征，这类亚型往往是弥漫型胃癌，转移较快缺乏有效治疗而预后较差。其中30%（也就是所有胃癌的7%）的肿瘤研究发现有RhoA信号通路基因学改变，这一研究结果开启了全新的研究视角，有望为这类致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择。
1200例胰腺管癌基因表达图谱表出新的亚型
发表在BMC Cancer. 2018 May 的文章，Gene expression profiling of 1200 pancreatic ductal adenocarcinoma reveals novel subtypes. 到现在不到10个引用。
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