双抗免疫再战DLL3，小细胞肺癌能否迎来春天？
DLL3在小细胞肺癌中高表达，而正常组织低表达，是小细胞肺癌理想靶点，然而先前靶向DLL3的ADC药物ROVA-T折戟小细胞肺癌，为靶向DLL3的药物研发蒙上阴影。WCLC 2020大会报道了安进开发的DLL3/CD3双抗AMG 757的I期临床研究数据，这个新药能否为小细胞肺癌患者带来新希望？
AMG757与ROVA-T有什么不一样？
ROVA-T属于ADC药物，即抗体耦联药物，就是在靶向DLL3的单克隆抗体上搭载化疗药，是一种靶向表达DLL3细胞的化疗药。AMG757不一样，是一种靶向DLL3和CD3且延长半衰期的双特异性抗体，可以帮助T细胞识别、活化增殖和消灭肿瘤细胞。它有两个臂部：一个臂部结合肿瘤细胞抗原即DLL3，另一个臂部结合T细胞表面上的CD3，这就把T细胞和肿瘤细胞连接起来，相当于模拟抗原呈递的过程，告诉T细胞，你面前这个有DLL3的就是坏人，快点召集人马来消灭它，因此AMG757是一种免疫治疗药物。
图一 AMG757抗肿瘤原理
AMG757初显疗效，20%患者治疗至少6个月
AMG757目前正在进行剂量爬坡的I期临床研究，剂量为0.003~10.0 mg，分为8个剂量阶梯，每2周静脉滴注一次。入组的患者为含铂化疗后进展或复发患者，报道了51例患者的数据，这些患者有接近一半是接受过抗PD-1/PD-L1治疗，30%患者存在脑转移，近半患者存在肝转移。
结果有51例患者中有7例部分缓解，客观缓解率（ORR）为14%，如计入1例尚待确认部分缓解的患者，则ORR为16%。11例患者疾病稳定（22%），疾病控制率为37%。不同剂量均有缓解病例，10mg剂量的ORR达到20%。不同DLL3表达水平也均有缓解病例。
图二 肿瘤变化瀑布图和不同剂量缓解情况汇总
52例患者中有10例（20%）完成至少6个月的治疗，不同剂量均有仍在接受治疗的患者。7例部分缓解的患者中，中位起效时间为1.8个月，中位缓解持续时间为6.2个月，仍有4例患者继续接受治疗。
图三 不同剂量的治疗持续时间，大部分剂量都有治疗6个月（24周）以上的病例
安全性方面，治疗相关不良反应发生率80%，≥3级不良反应发生率37.5%，有1例5级（2.5%），因肺炎死亡，剂量为0.3 mg。
45.0％的患者发生细胞因子释放综合征（CRS，又称细胞因子风暴），好在大部分都是1级，2级CRS发生率12.5%，未见≥3级CRS。CRS主要表现为发烧±低血压，CRS是可逆的，未导致治疗中断或中止，CRS主要在前两次滴注AMG 757后24小时内发生，患者需接受支持治疗，包括皮质类固醇和/或抗IL- 6治疗。
其他常见不良反应包括发热(7例;18%)、疲劳(6例;15%)、恶心(5例;13%)、贫血(5例;13%) 。
AMG 757尚未达到最大耐受剂量，最优剂量也正在探索中。
疗效尚可，安全性需关注
AMG757在I期研究中的缓解率不算亮眼，但是我们注意入组患者中近半为先前免疫治疗失败，可能很多入组患者就不属于免疫治疗优势人群，此外最大耐受剂量仍未达到，剂量仍有提升空间，因此14%的缓解率还说得过去，而且缓解的时间也比较长。
提高AMG757的疗效除了提高剂量还可以联合治疗，尤其是小细胞肺癌多数为免疫抑制的“冷肿瘤”，单独一种免疫治疗药物可能不能解决所有问题，但联合治疗还得注意安全问题，毕竟AMG757的I期研究中已出现了1例因不良反应（肺炎）死亡的病例，而且剂量也不高，需要继续探索安全剂量和相关风险因素。
参考资料：
OA11.03 - A Phase 1 Study of AMG 757, Half-Life Extended Bispecific T-Cell Engager (BiTE®)Immune Therapy Against DLL3, in SCLC. WCLC 2020