【文献快递】Nelson综合征的伽玛刀治疗

《Journal of  Neurosurgery.》 2019 年七月12日在线发表美国、加拿大、意大利、捷克等国的Cordeiro D, Xu Z, Li CE,  等撰写的《伽玛刀放射外科治疗Nelson综合征:多中心国际研究。Gamma Knife radiosurgery for the treatment of Nelson's syndrome: a multicenter, international study.》（ doi: 10.3171/2019.4.JNS19273）。

Nelson综合征是一种罕见的、具有挑战性的神经内分泌疾病，其与促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高、皮肤色素沉着（skin hyperpigmentation）和垂体腺瘤生长有关。传统的治疗方法中包括切除和药物治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)以电离辐射的形式也被用于治疗Nelson综合征。在目前的研究中，作者旨在更好地定义立体定向放射治疗(SRS)在Nelson综合征中的治疗作用。

库欣病(CD)如果不及时治疗，有较高的致死致残率。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)垂体腺瘤的经蝶切除术(TSR)通常是一线治疗，但微腺瘤的缓解率在65%-90%左右，而大腺瘤的缓解率则小于65%，复发率却高达45%。对于库欣病（CD）患者，常规放射治疗(RT)和立体定向放射外科(SRS)治疗已被用于治疗复发或经蝶切除术(TSR)失败后，上述两种情况的皮质醇增多症的控制率大约分别为50%-60%和20%-85%。在某些情况下药物治疗库欣病是合理的，但事实并非如此，通常从长远来看是可行或有效的。

尽管有这些进展，有些病人还是需要行双侧肾上腺切除术(BA)治疗以控制血清皮质醇水平的升高。双侧肾上腺切除术(BA)可控制85% -100%的患者的皮质醇增多症，值得有其他治疗方法症状难以缓解的严重的与皮质醇相关症状的患者考虑。Nelson综合征(NS)是最常见的双侧肾上腺切除术(BA)的常见后遗症，发生率为8% -38%，在双侧肾上腺切除术(BA)后约20年发生。

1958年，Don Nelson医生第一次描述Nelson综合征(NS)。他叙述1例女性库欣病患者接受双侧肾上腺切除术，3年后出现血浆ACTH水平升高，皮肤色素沉着，垂体肿瘤三重(a triad of)表现。

鉴于药物治疗无效，仅靠手术干预治愈率相对较低，电离辐射已被用于处理Nelson综合征。发表的小的研究系列和较大的单中心研究表明伽玛刀放射外科(GKRS)治疗似乎是最常用的辅助治疗方法。伽玛刀放射外科(GKRS)治疗可达到约90%的肿瘤生长控制率，伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后67% - 100%的患者的平均ACTH水平稳定或下降。

本研究的目的是确定伽玛刀放射外科(GKRS)治疗Nelson综合征在放射影像学上的肿瘤控制及缓解率。我们还旨在确定与这个国际多中心队列研究的结果有关的因素。

作为国际放射外科研究基金会(IRRF)研究的一部分，Nelson综合征患者在6个不同的中心接受单次分割伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，(中位边缘剂量为25Gy)。收集神经功能、内分泌反应、放射影像学肿瘤反应等资料送研究协调中心审核。51例患者伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后中位内分泌和放射影像学随访期分别为91个月和80.5个月，分析患者的内分泌缓解、肿瘤控制和神经系统的结果。采用统计学方法确定这些终点的预后因素。

在最后的随访中，92.15%的患者实现了放射影像学上的肿瘤控制。其中，29.4%的患者药物治疗下有内分泌缓解，62.7%的患者放射外科（SRS）治疗前的ACTH水平出现下降。缓解率的提高与手术切除和伽玛刀放射外科（GKRS）治疗间隔时间较短有关(p = 0.039)。垂体功能低下的发生率为21.6%，15.7%的患者出现了新的视力障碍。

Nelson综合征（NS）是一种罕见的疾病，由于肿瘤生长进入海绵窦和视神经通路可导致严重的神经系统功能障碍。那些患有这种疾病的患者有高于一般人群的较高的总体死亡率的风险。 推测NeLson综合征发病过程的的病因与升高的皮质醇水平促对肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的负反馈的缺失有关。虽然罕见，但报道的双侧肾上腺切除术（BA）以控制难治性库欣病的最常见的副作用的发生率为8% - 38%。观察很少被推荐，因为这些垂体肿瘤通常会进展，以后需要切除。手术切除是Nelson综合征的一线治疗，因为它允许外科医生切除垂体腺瘤并对如视交叉（OC）等结构减压。Nelson综合征患者的切除成功率的范围从10%到70%。药物治疗可以考虑使用替莫唑胺、丙戊酸钠、多巴胺激动剂(溴隐亭和卡麦角林)，生长抑素类似物(奥曲肽和帕瑞肽)，以及罗格列酮，结果并不一致；所有的这些药物需要更大规模的长期研究才能准确评估其效用，

分割放射治疗已被证明对肾上腺切除术后Nelson综合征的发生率有有益的影响，但报道的结果因研究的不同而大不相同。在Howlett等的研究中，15例患者接受放射治疗Nelson综合征, 14例患者有进行性脱色（depigmentation），垂体腺瘤缩小，并降低血浆ACTH水平在1%至72% 放射治疗前ACTH值之间(中位16%)。一例患者，在血浆ACTH初始下降，放射治疗后6年出现肿瘤增大，放射治疗后11年死亡。

最近，立体定向放射外科（SRS）被用于治疗Nelson综合征病人。Mehta等研究表明双侧肾上腺切除术前的伽玛刀放射外科（GKRS）治疗可以降低发生Nelson综合征的风险。然而，经蝶垂体瘤切除术（TSR）后应用立体定向放射外科（SRS）治疗Nelson综合征的肿瘤控制率达90%，但据报道，立体定向放射外科（SRS）治疗Nelson综合征的内分泌缓解的效果较治疗库欣病（CD）的差，可能是由于腺瘤的进袭性（aggressive）引起Nelson综合征。治疗Nelson综合征的主要目的是控制腺瘤的生长以避免或使肿瘤的生长会引起对视觉通路和其他的神经结构的损害最小化。一些立体定向放射外科（SRS）治疗的研究显示Nelson综合征的肿瘤控制率高达90%，而ACTH的正常化成功率较低，但达到的正常化率未10% -35%。这一发现得到了本研究结果的证实，在本研究中伽玛刀放射外科治疗后，62.7%的患者有ACTH水平下降，但达到的最后随访时已停止药物治疗的患者的缓解率为29.4%，患者达到的肿瘤控制率为92.2%。

Caruso等的研究表明，经蝶切除术（TSR）与伽玛刀放射外科（GKRS）之间较短的时间间隔与缓解率存在显著相关关系，也被我们更大的多中心研究所证实。在本研究的单变量分析中，与Nelson综合征患者缓解率相关的因素是：经蝶切除术（TSR）与伽玛刀放射外科（GKRS）之间较短的时间间隔(p = 0.039)；无海绵窦侵袭(p = 0.029)；以及性别（女性参考值，P=0.08）。虽然这些变量多因素分析中，我们发现经蝶切除术（TSR）与伽玛刀放射外科（GKRS）之间较短的时间间隔 (p = 0.04)是唯一的与更好的缓解率显著相关的变量。这一发现表明，不完全切除后应用伽玛刀放射外科进行早期干预有利于达到长期缓解。

在垂体肿瘤患者中，包括Nelson综合征患者，新发的垂体功能低下是最常见的立体定向放射外科治疗后常见的不良反应，其次是视觉及其他颅神经的功能障碍。因为这些患者在接受双侧肾上腺切除术之前因库欣病接受过以前的放射治疗或立体定向放射外科（SRS）治疗，颅神经功能障碍的发病率可能会升高。在我们的研究中，在21.6%的患者出现新的垂体功能低下，中位随访期108个月(范围3-168个月)，结果与其他以前的研究类似。

如果靶区离开视交叉（OC）很近，特别是当靶区体积距离视觉通路小于5毫米时，放射性视神经病变的风险最初被认为会增加。目前单次伽玛刀放射外科GKRS治疗后的视神经病变的发生率据估计为< 2%  -5%因为高分辨率MRI，改进的靶区定位技术，现代放射外科设备的更陡峭的辐射衰减，靶区到视交叉（OC）的距离不再是绝对禁忌症。 对于在鞍区的靶区，视交叉、视神经和视束受损风险，视觉通路的任何部分的最大受照剂量不应超过8-12Gy。除了CN II，还有其他颅神经病变的风险，在我们研究的8例(15.7%)伽玛刀放射外科治疗后发生非视神经颅神经病变，这些患者中，3例有暂时性的颅神经功能障碍。因此，即使坚持典型的放射外科的约束剂量，仍然存在潜在颅神经病变的风险，导致伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后Nelson 综合征患者出现新的神经功能缺损，但这些神经功能障碍的风险应对比未经治疗的Nelson 综合征自然病程，以及其他治疗Nelson 综合征方案的风险收益加以权衡。

本研究提供的数据证实伽玛刀放射外科（GKRS）是Nelson 综合征患者的一种有效的治疗。在大多数患者中肿瘤控制能达到肿瘤控制，伴合理的不良反应率。经蝶切除术（TSR）与伽玛刀放射外科（GKRS）之间间隔时间较短的患者的缓解得到改善。 因此，早期干预可能是首选。需要对这些患者进行长期随访，以检查和处理内分泌缺乏症或可能会出现的颅神经病变。进一步的前瞻性研究会有助于阐明伽玛刀放射外科（GKRS）治疗Nelson综合征的长期疗效，更好的定义其在治疗这种罕见且具有挑战性的神经内分泌疾病中的作用。

伽玛刀放射外科（GKRS）后大多数Nelson综合征患者的垂体腺瘤的控制率和ACTH水平的改善率较高。垂体功能低下是Nelson综合征患者中最常见的伽玛刀放射外科（GKRS）不良反应，需要进行长期随访检测和内分泌替代治疗。