早期肺癌术后辅助的是与非：伦理？经济？用药时长？（完结篇）

2020年~2021年，注定是奥希替尼“开挂”的两年。4月27日，《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》[1]在中华医学杂志正式发表，自此，基于国情的术后辅助治疗有了中国自己的参考指南。

但是围绕ADAURA研究仍有各种各样的困惑，继“辅助治疗的主要终点选择DFS还是OS”以及“辅助化疗的地位是否可以被取代”之后，今天我们来盘一盘伦理、经济、用药时长方面的内容，也是国际上引发争议的热点话题。

以下的介绍并不一定能100%抓住研究的精髓，感兴趣的朋友可以自己多读几遍原文看看，不当之处敬请指正。

问题三：ADAURA这样的研究设计和结果公布方式是否符合伦理

针对ADAURA研究设计伦理方面的问题，部分有感于2020年12月JCO上发表的评论文章"Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials: Evidence， Ethics， and Economics"[2]，部分借鉴自笔者接触一线医生对于ADAURA研究设计的理解，现从以下几个方面展开谈谈：

1. 独立数据监查委员会（IDMC）赞成研究尽早揭盲的决定，仅依据未经确证的替代终点DFS，这对于药物是否给患者带来OS获益没有指导意义

此前文章已对DFS和OS之间可能的关系进行了阐述，这里我们从结果预测的角度估妄谈之。

细心的读者会发现，目前奥希替尼组DFS数据成熟度只有11%，距离观察到成熟且稳定的中位DFS还需要很长时间。所以目前的DFS HR值可能是最低值，随着数据越来越成熟，预计HR值会不断升高。

基于既往ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究的结果，笔者猜测ADAURA研究结果的DFS HR值仍会是一个很低的数据。当然，由于后期DFS结果更新没有统计学效力，需要谨慎解读。

据复旦大学附属中山医院统计师梁斐估算[3]，ADAURA研究的中位DFS时间在80-120个月之间，当然这是以“指数稳定分布”的模式进行估算，实际可能并非这么理想，毕竟随着治疗时间的延长，肿瘤细胞也在不断进化，对于药物的反应可能并没有前期那么敏感。

对于OS结果来说，ADAURA研究仅公布了极早期的OS，数据成熟度仅为5%，等待OS成熟可能需要更长的时间（8~10年）。既往，针对晚期NSCLC研究常提到PFS获益转化为OS获益的问题，这也同样适用于早期患者，OS受后线治疗的影响很大。

参考统计师梁斐的说法[3]，考虑到奥希替尼的辅助治疗可能会使更多的人达到临床治愈的效果，而对于临床治愈的患者来说，本身接受后续治疗的可能性就很小，没有机会来产生更大的后续治疗的差异。换句话说，DFS的获益，几乎可以完全转化为OS的净获益。因此，ADAURA研究极有可能观察到具有统计学差异的OS结果。

2.未强制要求进行PET/CT和脑MRI检查造成临床分期不充分

针对这一问题，可以参照2020年WCLC上ADAURA研究公布的脑CT和MRI检查基线数据。

ADAURA研究人群基线特征（来源：WCLC2020）

个人认为，研究设计阶段不能完全脱离临床实践，虽然未强制要求进行PET/CT或脑MRI检测确实会出现临床分期不充分的情况；但是在中国，大多数患者是通过IASLC/UICC标准进行疾病分期，有能力在早期进行PET-CT/MRI检测的患者毕竟是少数。（编者注：ADAURA研究入组时采用 IASLC/UICC 第 7 版分期标准；最新版术后辅助指南一致推荐采用IASLC/UICC 第8版分期标准）

3.对于提前揭盲的顾虑

IDMC认为奥希替尼具有令人信服的优势，足以提早揭盲以完成主要终点的分析报告（原计划2022年2月，实际数据截至2020年1月17日）。不少海外学者针对这一决定提出了质疑：“考虑到辅助治疗的主要目标是提高治愈率和生存率，仅根据替代终点的益处而提前揭盲是值得商榷的，这削弱了肿瘤学界真正了解未来治疗方法的能力和耐心。”

争议主要集中在两个方面：对于DFS替代OS结果从而提前揭盲的顾虑，以及提前揭盲本身对于肿瘤界的远期影响。

这种情况有点类似于今年COVID-19相关疫苗的研发，很多国家因该疾病的影响程度都会“破格录取"一些疫苗。而肿瘤疾病亦是如此，特别是肺癌，虽然很多新药不断研发，但对于患者的5年生存率方面提高并不明显。对于肺癌来说，近年全球发病率持续走高的情况下，新的治疗模式和药物可能会给患者可能带来更多获益时，等待5~8年的时间对于肺癌患者来说可能“等不起”。

不过，联想到日前免疫治疗加速审批面临FDA重新审查的问题，我们确实应该对于加速审批和提前揭盲进行“冷思考”，不能让这种“特例”变成“常态”。

问题四：辅助治疗对于经济问题的影响有多大？3年用药模式可行吗？安全吗？

目前早期NSCLC的术后辅助化疗一般4-6个周期（不超过半年），此后患者可在无复发的情况下停止任何进一步治疗。而奥希替尼长达3年的每日治疗带来了实质性的治疗负担，患者经历的治疗相关不良反应、生活质量以及经济消耗，都是需要考虑的问题。

1.经济问题

我们不得不承认肿瘤治疗的经济负担是远远大于其他疾病的，就像《我不是药神》中倾家荡产就为了买几盒药物，但随着中国医保政策的不断健全、带量采购等新政策的不断出台，肿瘤药物的可及性明显改善，患者的经济负担大幅度减轻。

2.使用时间

辅助治疗的使用时间同样是争议较大的课题，ADJUVANT研究显示，多数患者在吉非替尼停药1年后出现复发。ADAURA研究将奥希替尼的治疗时间延长至3年，但进一步延长治疗时间是否为患者带来更大的获益，目前尚没有循证医学证据，我们也期待更多的的研究来解答这一问题。

3.安全性

这同样是我担心的问题，据报道，ADAURA研究中10%的患者发生了3级以上的AE，这是个很高的数值，有多少患者能够坚持3年用药？对于整体生活质量的影响有多大？希望研究者给出更多的数据。

4.获得性耐药

2020年11月发表在《肿瘤学家》（The oncologist）的评论文章[3]提出了一种奥希替尼辅助治疗对肿瘤生长影响的假说。

在辅助治疗中使用EGFR TKI，复发风险可能会低于化疗。然而，在随访期间，随着暴露剂量的持续增加，耐药细胞再生长的风险率曲线可能会更高。

图.奥希替尼辅助治疗对肿瘤生长影响的假说：首先，奥希替尼会降低残留肿瘤细胞的生长，与此同时药物耐受细胞会出现，导致辅助治疗晚期的复发率增加。

作者指出，使用更强效的TKI，如奥希替尼，可能会减少肿瘤细胞生长，从而预防CNS复发、延长DFS，但随时间推移，不可避免会增加耐药性细胞的形成。这可能导致患者在更早期出现获得性耐药，并因在无症状、无确定性疾病时接受的治疗失去对一线EGFR TKI的疗效，而没有真正的生存获益。

针对这一观点，可能还需要更多的转化研究，辅助临床医生更好理解EGFR-TKI用于早期肺癌的耐药机制。

5.患者意愿

相比国外，国内开展了更多的辅助靶向治疗研究，很多医生在临床实践中已多次尝试辅助靶向治疗，对全程管理的经验是多于国外学者的。《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》就是一个很好的参考，针对Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题进行归纳总结，从而规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法。

来源：中华医学杂志

尽管存在种种问题，在辅助治疗中使用EGFR-TKI的选择在很大程度上取决于患者。虽然总生存期仍然是肿瘤治疗的金标准，但对于个体而言，无疾病生存可能同样重要。

总结

肿瘤领域的治疗进展之快是其他疾病领域无法企及的。在不断探寻新的模式和药物的同时，很多医生可能“随波逐流”，像JCO评论文章这样冷静分析的专家确实值得我们学习。针对现存的争议，个人觉得可以从两方面概括：一、对于研究本身，需要明白前瞻性研究本身并不能解决全部问题，结合真实世界研究可能可以印证尚未解决的疑惑；二、各国间存在经济、文化等多差异，就如同美洲国家的想法并不能代表欧洲国家的想法，基于国情的决定才是最合适的。

参考资料：

[1] I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）

[2] Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials: Evidence,Ethics, and Economics. J Clin Oncol. 2021 Jan 20;39(3):175-177.

[3] 梁斐教授从统计学角度解读ADAURA研究：结果解读篇.

https://www.cmtopdr.com/post/detail/eae63d2a-f3e5-4275-86e6-2b5e9fccdfef

[4] ADAURA: Mature Enough for Publication, Not for Prime Time.Oncologist. 2021 Apr;26(4):266-268.