罕见脑部疾病治疗新方式：定制基因疗法
几年来，科罗拉多州的一对夫妇都在寻找一个问题的答案，为什么走路、说话、看东西这些简单的事情，对他们聪明活泼的女儿来说却越来越困难。直到2016年12月，Julia Vitarello和Alek Makovec才知道6岁的女儿（Mila Makovec）是患有贝敦氏症，这是一种遗传性和致命性的神经退行性疾病。目前，作为一个惊人的个性化基因组医学病例，Mila正在接受针对她特殊的致病性DNA突变所研制的药物——目前已经止住了病情的进展。
2018年10月19日，美国人类遗传学会年会在加利福尼亚州圣地亚哥举行。会上，研究人员讲述了治疗Mila的过程，从对Mila进行基因组测序到合成RNA分子总共用时不到一年，该RNA分子帮助Mila细胞忽略自身基因缺陷并制造所需的蛋白质。研究人员还表示，该步骤也适用于帮助其他单基因特异突变致病的患者。
德州大学达拉斯西南医学中心的基因疗法研究员Steven Gray虽然没有参与这项研究，但他表示：“这让我非常兴奋，这是一个非常好的能够展示个性化医疗如何在实践中发挥作用的案例。”
在美国，每10万新生儿中就有约2-4个受到贝敦氏症的折磨。患者的溶酶体存在问题，溶酶体是细胞内一个泡状结构，包含很多能够清除废物分子的酶。如果溶酶体不能正常工作，废物分子就会累积并杀死神经细胞，导致青少年脑损伤和死亡。
▲7岁的贝敦氏症女孩儿接受定制药物治疗后病情好转（来源：Julie Afflerbaugh）
Mila在科罗拉多州的医生对其基因组中的蛋白质编码部分进行了测序，发现一个名为CLN7的基因拷贝中存在一个错误，该基因编码的蛋白质可能有助于废物分子穿过溶酶体膜。两个基因副本——一个来自妈妈，一个来自爸爸——CLN7基因需要变异才能致病，只有来自Mila父亲的副本出现了缺陷。
Mila的医生想仔细查看她的整个基因组，以确认她是CLN7基因突变型贝敦氏症。但几乎没有临床实验室提供这种很昂贵的分析。此外，完成这项工作至少需要4个月，这会让Mila的身体状况继续变坏。
2017年1月的一个晚上，波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的Cindy Lien医生在Facebook看到了一条消息：Mila家的一位朋友发布了Mila需要尽快做全基因组测序的消息。Lien告诉她的丈夫，Timothy Yu是哈佛大学附属波士顿儿童医院的神经学家和神经遗传学家，他的工作涉及自闭症患者的基因组测序。他回忆道：“那我们就帮帮忙”。
一个月后，Yu的实验室产生了Mila的全基因组结果。标准分析中没有任何新的发现。但是在计算机屏幕上看Mila的全基因组序列时，Yu的团队发现她母亲的CLN7基因的非编码部分中有一部分未和CLN7基因的正常序列对齐。到4月份，测试显示该部位有一大约2000个脱氧核苷酸的DNA片段——一个叫做逆转录转座子的短序列DNA，可以在基因组内随意更换位置。当CLN7基因转录成RNA时，这些额外的DNA导致转录错误，而错误的RNA会导致细胞蛋白质制造出错。结果，Mila的CLN7基因拷贝产生了一种缩短且无用的溶酶体蛋白。
Yu决定尝试一种叫做反义寡核苷酸的新型药物。它可以与有缺陷的RNA结合，隐藏它并诱导细胞产生正常蛋白质。他找到了一家公司，可以快速生产他的团队设计的反义寡核苷酸，该寡核苷酸与Mila的CLN7突变相匹配并在她的细胞中起作用。到2017年12月，Yu的团队为他们的小患者提供了叫做“milasen”的药物。
Yu回忆到，1月份，FDA批准了一项单患者试验，“我们深吸一口气开始了”治疗。他的团队向Mila的脊髓液中注入了一剂低剂量的milasen，理想情况下，它可以进入大脑并修复神经元，然后每两周增加一次剂量。
这种药似乎比较安全。虽然Yu的团队还没有生化证据证明Mila的神经细胞正在制造CLN7基因蛋白，但她的一些贝敦氏症症状已经逐渐消退。根据Yu的描述，最明显的变化是她现在的癫痫发作变少了，也更轻微了。之前曾经一天癫痫发作20到30次，持续时间长达2分钟。现在每天减少到5到12次发作，持续时间缩短到几秒钟。
Mila现在回到了科罗拉多州的家中，眼睛仍然看不到，无法说话，需要帮助才能行走。但是，Yu表示她在临床试验中“看起来很稳定”。她的妈妈注意到，Mila的腿部和躯干已经有了力量，可以更好地吞咽，并且看起来更加警觉——妈妈表示：很小的变化“对我来说也是巨大的”。她说这很“难以置信”，Mila现在“可能已经拥有了第二次生命”。
Yu没办法说治疗花费了多少，Mila每3个月还要继续接受治疗。但是，这些费用会由他家人所建立的Mila奇迹基金会、Yu的研究支持和波士顿儿童医院的筹款支付。
据Yu估计，高达10％至15％的贝敦氏症和其他遗传性疾病患者具有类似的罕见突变，这些突变涉及一种误读基因，一旦发现，就可以通过定制的反义药物迅速靶向。他还表示，他的团队现在正致力于使用相同的策略来治疗其他遗传性神经退行性疾病病例。“我认为这确实开辟了一个可以应用于其他遗传疾病的方法。”
来源：
http://www.sciencemag.org/news/2018/10/tailormade-drug-developed-record-time-may-save-girl-fatal-brain-disease
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