Oy双膦酸盐：关于骨折风险的双刃剑

双膦酸盐（Bisphosphonates）的临床应用主要包括降低骨质疏松症（绝经后或糖皮质激素相关）的骨折风险、治疗恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等）伴骨转移所致的高钙血症和骨痛，该药物也能降低骨转移瘤导致的病理性骨折风险。
然而，这种临床常用的药物是个名副其实的两面派。双膦酸盐在降低骨质疏松和骨转移瘤所致骨折风险的同时，也暗藏着一把引发罕见骨折的利刃。以下我们不妨通过两则案例[1-2]来试试这把利刃的锋芒。

55岁乳腺癌患者的左股骨近端骨折

一位乳腺癌的55岁女性曾接受新辅助化疗、左乳房切除术和术后放化疗，12年后因髋关节和腰部疼痛就诊时发现骨转移瘤。
于是，患者开始每日服用伊班膦酸和激素抑制治疗作为骨骼相关事件的预防手段。4年后，患者新发下肢和腹股沟区疼痛。

如下图所示，左髋关节和股骨X线检查未见骨性破坏，但可见股骨干中段的外侧皮质不规则（非特异性改变），股骨干近端外侧有两处不相连的皮质隆起。

股骨X线检查示股骨干近端外侧两处皮质隆起；骨扫描示左股骨干近端局部摄取增加[1]

进一步的骨扫描可见左股骨干近端局部摄取增加，该病变部位在平片上的相应部位呈轻度硬化，因此医生怀疑患者有新发转移，准备对其进行放疗。
然而，在等待治疗的过程中，患者因被绊倒而发生左股骨近1/3骨折。入院时生化和肾功能均在正常范围内。通过对比跌倒前后的股骨X线检查结果，考虑其诊断为伊班膦酸相关的非典型股骨骨折（Atypical femoral fracture），而并非骨转移。后续患者接受髓内钉内固定治疗[1]。

股骨干近端横形骨折[1]

71岁女性的非典型股骨骨折

一位服用阿仑膦酸盐10年的71岁女性因左髋关节疼痛4个月就诊。髋关节X线检查示左股骨干上段、大转子下方可见外侧皮质轻度增厚和鸟嘴征。
髋关节X线检查：左股骨大转子下方的外侧皮质轻度增厚和鸟嘴征[2]
医生考虑为与阿仑膦酸盐治疗相关的非典型股骨骨折，于是嘱患者停用该药，并限制负重活动以防骨折。患者的症状在3~4个月内有所改善，后续1年随访期间，患者的骨折无明显进展且症状已经消失[2]。

双膦酸盐的作用机制与常见不良反应

目前常用的双膦酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸钠等。
双膦酸盐的主要作用机制是抑制破骨细胞活性，即降低破骨细胞在骨质吸收部位的聚集和对骨小梁的溶解破坏，从而抑制骨吸收和骨重塑。

双膦酸盐的常见不良反应包括流感样症状（发热、疲乏、寒战）、恶心呕吐、贫血以及疼痛（骨痛、关节痛和肌痛）等。

双膦酸盐与非典型股骨骨折

非典型股骨骨折是明确与双膦酸盐治疗有关的严重不良反应，被视为一种应力性骨折。尽管双膦酸盐相关的非典型股骨骨折是一种罕见现象，但仍应值得临床医生重视。
正常情况下，反复负重后股骨可出现微裂纹，后者可通过骨重塑机制进行自然修复，使用双膦酸盐后这种骨修复机制减少[1]。
根据一项单中心病例对照研究发现，在10587例使用双膦酸盐的癌症（以乳腺癌为主）患者中，23例发生非典型股骨骨折，估计发病率为0.05/10万人年。使用双膦酸盐者发生非典型股骨骨折的风险是未用药者的356倍（P<0.0001）。与VitD缺乏的用药者相比，无VitD缺乏者发生非典型股骨骨折的风险增加82%[3]。
2013年国内的一项meta分析显示，双膦酸盐增加非典型股骨骨折的风险高达1.55倍，使用双膦酸盐超过5 年及以上的患者发生该类骨折的风险增加54%[4]。
对于具体的双膦酸盐类型而言，与接受其他双膦酸盐类药物的癌症患者相比，使用阿仑膦酸钠治疗的患者发生非典型股骨骨折的风险高达5.54倍。与使用阿仑膦酸钠治疗3年以下的癌症患者相比，用药3年以上者发生非典型股骨骨折的风险高达6.3倍。使用唑来膦酸的患者发生非典型股骨骨折的的几率较小[3]。
2020年新英格兰医学杂志发表的一项研究证实，双膦酸盐相关非典型股骨骨折的发病率随着治疗时间的延长而增加。在超过19.6万例接受双膦酸盐治疗的50岁或以上女性中，有277例（0.14%）发生非典型股骨骨折。与用药3个月以下的患者相比，延长用药者的风险比（hazard ratio，HR）如下表所示[5]。
用药时间
3个月~3年
3~＜5年
5~ ＜8年
≥ 8年
风险比
2.54
8.86
19.88
43.51
除了用药时间，其他危险因素还包括种族（亚洲人更高危）、身高、体重和联用糖皮质激素[5]。

双膦酸盐相关非典型股骨骨折的临床表现

在出现明显骨折之前，患者常有大腿、髋关节或腹股沟区疼痛等前驱症状。顾名思义，“非典型股骨骨折”提示这种疾病呈现出与典型骨质疏松性股骨骨折不同的影像学特征，但X线检查中的鸟嘴征很可能是骨折先兆。
双膦酸盐引起的非典型股骨骨折可见于双侧，因此临床医生也应对对侧进行影像学检查。X线检查中鸟嘴征也可见于股骨内侧皮质。
值得一提的是，非典型股骨骨折也与地诺单抗（RANKL抑制剂，一种骨吸收抑制剂）、质子泵抑制剂、糖皮质激素等药物以及类风湿性关节炎等疾病有关，因此临床医生应考虑这些鉴别诊断的可能。

典型股骨骨折的治疗  

对于双膦酸盐引起的非典型股骨骨折，确诊后通常的治疗手段是停用相关药物和减少负重，补充钙或VitD可能有益。
停用双膦酸盐后，患者发生非典型股骨骨折的风险迅速降低。与停药3个月以下的患者相比，风险比从停药3个月后的0.52降至停药4年后的0.26[5]。
对于不完全性骨折伴有疼痛的患者，建议采用预防性内固定术。对于疼痛轻微的患者，可保守治疗2~3个月，如后续症状和影像学未见改善，由于患者进展为完全性骨折的风险很高，应考虑预防性内固定术[6-8]。
综上所述，长期使用双膦酸盐的患者发生非典型股骨骨折的风险增加，且该风险随着使用双膦酸盐时间的延长而增加，在停用双膦酸盐后迅速降低。提升临床医生对非典型股骨骨折的认识是及时诊断和治疗的关键。

值得一提的是，与双膦酸盐降低髋部和其他部位骨折风险相比，该药物相关非典型股骨骨折的绝对风险仍然很低[5]。因此，对于有临床适应症的患者，如无禁忌，应考虑及时使用双膦酸盐治疗，并在长期用药后注意评估相关骨折风险。

 参考文献：

[1] Espey R, Grimes S, Heyburn G, Kealey WD. The first reported case of Atypical Femoral Fracture caused by daily ibandronate prescribed for bone metastases in breast cancer. BMJ Case Rep. 2017 May 9;2017:bcr2016217489. doi: 10.1136/bcr-2016-217489. PMID: 28487299; PMCID: PMC5612009.

[2] Jain TP, Thorn M. Atypical femoral fractures related to bisphosphonate therapy. Indian J Radiol Imaging. 2012 Jul;22(3):178-81. doi: 10.4103/0971-3026.107178. PMID: 23599564; PMCID: PMC3624739.

[3] Edwards BJ, Sun M, West DP, Guindani M, Lin YH, Lu H, Hu M, Barcenas C, Bird J, Feng C, Saraykar S, Tripathy D, Hortobagyi GN, Gagel R, Murphy WA Jr. Incidence of Atypical Femur Fractures in Cancer Patients: The MD Anderson Cancer Center Experience. J Bone Miner Res. 2016 Aug;31(8):1569-76. doi: 10.1002/jbmr.2818. Epub 2016 Apr 19. PMID: 26896384.

[4] 陆永江, 刘华. 双膦酸盐类药物与非典型股骨骨折关系的 Meta 分析. 中华临床医师杂志(电子版)，2013，7（20）：9239-9242

[5] Black DM, Geiger EJ, Eastell R, Vittinghoff E, Li BH, Ryan DS, Dell RM, Adams AL. Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):743-753. doi: 10.1056/NEJMoa1916525. PMID: 32813950.

[6] Capeci CM, Tejwani NC. Bilateral low-energy simultaneous or sequential femoral

fractures in patients on long-term alendronate therapy. J Bone Joint Surg Am

2009;91:2556–61.

[7] Odvina CV, Levy S, Rao S, et al. Unusual mid-shaft fractures during long-term

bisphosphonate therapy. Clin Endocrinol 2010;72:161–8.

[8] Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al; American Society for Bone and Mineral Research.

Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for bone and mineral research. J Bone Miner Res, 2010;25:2267–94.

本文仅代表作者个人观点，不代表骨今中外官方立场。希望大家理性判断，有针对性地应用。

赞 (0)

相关推荐