盘点2020 | 鲁智豪教授：食管癌研究进展盘点|食管癌|卡瑞利|帕博利|治疗|肿瘤
2020年是食管癌研究具有里程碑意义的一年，这一年里既有免疫治疗的浓墨重彩，也有手术方式和围术期治疗的探寻求索，还有转化研究的多点开花，这些研究无疑给食管癌的治疗带来了更多新的治疗启示和探索空间。本文将总结2020年食管癌领域的重要研究并盘点如下。
焦曦，鲁智豪
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
专家简介
鲁智豪 教授
北京大学肿瘤学博士，美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师。
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
首届CSCO 35 under 35--最具潜力青年肿瘤医生
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
主要从事消化道恶性肿瘤的药物治疗和综合治疗，包括晚期食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。
01手术方式的选择和优化
食管癌手术淋巴结清扫范围一直存在争议。由于食管癌常发生颈部淋巴结转移，三野淋巴结清扫对于可能存在颈、胸、腹淋巴结转移的患者确有必要，但二野和三野淋巴结清扫在中下段食管癌的利弊仍然缺少中国人群的数据。
复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队开展的一项单中心、随机、对照研究，探索了胸中下段食管癌行二野和三野淋巴结清扫术对生存的影响[1]。该研究共纳入400例中下段食管癌患者，并1∶1分配至二野或三野淋巴结清扫组。两组间总生存（overall survival，OS；HR=1.019，P=0.912）和无病生存（disease-free survival，DFS；HR=0.868，P=0.371）时间无显著差异，无论患者是否有纵隔/腹部淋巴结转移，两组的总生存率也相似。这项研究的近期报告显示[2]，三野清扫组患者的平均淋巴结切除为37个，而二野清扫组为24个；三野清扫组中，43例（21.5%）患者有颈部淋巴结转移，提示三野清扫组可以确认到更多的pN3患者（10.5%∶5%，P=0.04）。两组患者术后并发症的发生率和严重程度相似。这项研究提示，胸中下段食管癌进行三野淋巴结清扫或许能够帮助进行准确的分期，但对提高患者OS和DFS时间没有帮助。因此，针对胸中下段食管癌建议胸腹扩大二野淋巴结清扫即可。
由中山大学傅剑华教授领衔的NEOCRTEC5010研究进一步奠定了新辅助放化疗在局部进展期食管癌的地位，2020年该团队报道了研究中患者术后的复发模式[3]，经过平均51.9个月的随访，新辅助放化疗组共62例（33.7%）患者肿瘤复发，而单纯手术组则有104例（45.8%）患者复发。所有复发患者中，术后两年内新辅助放化疗组患者的复发比例低于单纯手术组（71.0%∶83.7%，P=0.053），而三年后新辅助放化疗组患者的复发比例高于单纯手术组（16.1%∶5.8%，P=0.029）。另外，该研究发现食管癌术后主要以局部淋巴结转移和远处转移为主，其中肺是远处转移最常见的器官。单纯手术组与新辅助放化疗组相比，有着更高的吻合口复发率（6.2%∶2.2%）、局部淋巴结复发率（20.3%∶12%）和远处转移率（21.1%∶14.7%）。这项研究对于监测和治疗食管癌术后复发转移等有重要的指导意义。
02百花齐放——围术期免疫治疗进展
由于缺乏高质量的循证医学证据，食管癌标准辅助治疗模式一直存在争议。CheckMate-577研究开启了食管癌辅助免疫治疗的新篇章。CheckMate-577是一项Ⅲ期、随机、全球多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗辅助治疗对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者的疗效[4]。结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著延长患者的DFS（22.4个月∶11个月，HR=0.69，P=0.0003），并被纳入《NCCN临床实践指南：食道癌和胃食管交界处癌（2020.V5）》。亚组分析显示，食管鳞癌、ypN+患者的获益更加显著，后续亚洲食管鳞癌人群数据和OS数据值得期待。然而，由于对照组患者的DFS时间较短，很多学者质疑手术质量对研究结果的影响；另外由于真实世界中新辅助放化疗在我国食管癌患者中开展的比例较低，未接受新辅助放化疗患者的术后辅助治疗模式尚需进一步探索。
由于术前免疫治疗可以激活患者免疫系统去识别肿瘤抗原并形成免疫记忆，并且能够使免疫系统在手术切除肿瘤以后依然发挥免疫监视作用，目前在各个实体瘤种中，更多是将免疫治疗放到术前进行研究。2020年的ESMO和ESMO Asia会议公布了三项食管癌新辅助免疫联合化疗的研究：
①上海市胸科医院李志刚教授报道了NICE研究结果，该研究评估了新辅助化疗方案（白蛋白紫杉醇+卡铂）联合卡瑞利珠单抗在局部晚期胸段食管鳞癌患者中的疗效[5]，共11例患者接受手术治疗，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率为45.5％（5/11），且与患者PD-L1表达无关，pT0率为54.5％（6/11），影像学应答率为90.9％，R0切除率为100％，常见的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少（8/11）和血小板减少（2/11）。
②江苏省人民医院顾艳宏教授牵头了一项KEEP-G 03研究[6]，旨在评估信迪利单抗联合三药化疗（脂质体紫杉醇/顺铂/S-1）新辅助治疗可切除食管鳞癌的可行性和安全性，现有15例患者已完成手术，该治疗方案未导致手术延期事件发生，pCR率26.7%，主要病理缓解（major pathological response，mPR）率达53.3%，R0切除率达到100%，6例（35.3%）受试者发生3～4级治疗相关不良事件，分别是白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血，没有5级死亡事件发生。
③另一项由中国人民解放军总医院焦顺昌教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单中心、前瞻性、开放标签、单臂临床试验也在2020年ESMO中报道[7]，截止到该研究的中期分析时间，共入组24例Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌患者，其中18例已接受手术，9例（50％）达到主要病理缓解，3例（16.67％）患者达到pCR，11例（61.11％）患者肿瘤病理退缩≥50％。
除此之外，新辅助免疫联合放化疗的研究也有相关报道，上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授团队发表了PALACE-1研究[8]，该研究共纳入20例接受新辅助放化疗（化疗方案为紫衫+卡铂）联合帕博利珠单抗的食管鳞癌患者，并于4～6周后手术，主要研究终点是安全性。新辅助治疗过程中的常见不良反应为淋巴细胞减少（100%）、贫血（80%）、食管炎（55%）、肺炎（20%）；3级及以上不良反应发生率为65%，主要为淋巴细胞减少，其中1例患者出现食管大出血而死亡。除一例治疗过程中进展的患者，共18例患者接受了手术，末次治疗与手术间隔中位42.5天，10例（56%）患者的原发灶和淋巴结均达到pCR，原发灶mPR率为89%，R0切除率为94%。经过中位6.6个月的随访，R0切除的患者均未发生复发。研究人员同时还发现PD-L1表达与病理缓解无关，而TCF-1+ CD8+T细胞的浸润在pCR肿瘤中显著升高。
此外，2019年ASCO会议报道的新辅助放化疗联合帕博利珠单抗（NCT02844075）共纳入28例食管鳞癌患者，原发灶的pCR率为46.1%[9]，一年生存率达82.1%，常见不良反应是中性粒细胞减少（50%）和肝转氨酶升高（30.8%），但术后有两例患者出现严重肺损伤而死亡。
上述研究为食管癌围术期免疫治疗增添了有力的新证据，但与CROSS研究和NEOCRTEC5010研究中新辅助放化疗所达的pCR率（分别为49%和43.5%）横向对比[3,10]，我们可以发现：①尽管新辅助化疗联合免疫治疗的疗效报道不一，部分研究发现pCR率有与新辅助同步放化疗相同的趋势；②新辅助同步放化疗联合免疫治疗并未显示出超越同步放化疗的结果；③新辅助同步放化疗联合免疫治疗的毒副反应，尤其免疫相关肺炎的发生令人担忧。所以，目前食管癌围术期治疗仍存在很多争议——新辅助化疗联合免疫治疗能否取代新辅助同步放化疗模式？如何精准预测新辅助治疗的pCR？新辅助放化疗联合免疫治疗能否进一步提高pCR率，进而推迟或避免手术、保留患者食管功能？等等。
随着免疫治疗的飞速发展，食管癌围术期治疗正在走向“深水区”，随着我国多学科综合治疗水平和高质量临床研究的开展，我国食管癌围术期的治疗必将披荆斩棘，迈进崭新的篇章。
03勇立潮头——食管癌进入免疫治疗时代
3.1 晚期二线治疗：免疫治疗地位正式确立
继2019年ATTRACTION-3研究结果发表后，2020年ESCORT和KEYNOTE-181研究也陆续发表了相关结果。
ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项卡瑞利珠单抗对比多西他赛或伊立替康在食管鳞癌二线治疗中的随机、开放、Ⅲ期临床研究[11]，主要研究终点为OS。该研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS时间分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001）。试验组患者的客观应答率（overall response rate，ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。
KEYNOTE-181是帕博利珠单抗对比研究者选择的二线化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）用于食管鳞癌或腺癌的全球多中心临床研究[12]。研究最终共入组628例患者，结果发现在PD-L1 CPS≥10的人群中，帕博利珠单抗相比于化疗可以明显延长患者的生存时间（9.3个月∶6.7个月，HR=0.69，P=0.0074，预设P≤0.0 085），亚组分析提示，亚洲人群及食管鳞癌可以从免疫治疗中获益更多，提示免疫治疗的疗效在地域和病理类型等方面存在明显差异，未来食管癌临床试验设计需要慎重考量这些因素。
基于上述两项研究，食管癌的二线治疗中卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗纷纷获得《CSCO食管癌诊疗指南2020》推荐，正式确定了PD-1单抗在食管鳞癌二线治疗中的地位。
3.2 化疗联合免疫治疗优势明显，免疫治疗正式进军晚期食管癌一线治疗
2020年ESMO年会率先公布了KEYNOTE-590的研究结果[13]，这是一项探索帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合单纯化疗一线治疗食管癌的全球多中心、Ⅲ期临床研究，化疗方案为5-氟尿嘧啶联合顺铂。该研究共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中鳞癌548例。在总体人群中，联合免疫治疗组患者的OS时间明显优于单纯化疗组（12.4个月∶9.8个月，P＜0.0001，HR=0.73）。亚组分析发现，在CPS≥10、食管鳞癌亚组患者中，联合免疫治疗组的生存优势较为显著（HR分别为0.62和0.72），尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者中，联合免疫治疗组的获益优势最为明显（13.9个月∶8.8个月，P＜0.0 001，HR=0.57）。近期疗效方面，联合免疫治疗组的ORR较高（45.0%∶29.3%）、应答响应时间明显延长（8.3个月∶6.0个月，P＜0.0001）。该研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶和顺铂）在一线治疗晚期食管癌中良好的疗效和安全性，并收录入《NCCN临床实践指南：食道癌和胃食管交界处癌（2020.V5）》中。
另一项针对中国食管鳞癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究（ESCORT-1st）近期也达到了主要研究终点，结果显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌患者，较紫杉醇联合顺铂标准一线治疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期，期待后续详细结果的更新和发布。
还有两项针对中国晚期食管鳞癌一线化疗联合免疫治疗的Ⅱ期临床研究相继公布：替雷利珠单抗联合化疗在食管癌中的ORR为46.7%，中位PFS时间为10.4个月，一年OS率可达50%，3级及以上不良反应发生率为87%[14]；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗食管癌，患者中位PFS时间和OS时间分别可达6.85个月和19.43个月，ORR高达80%[15]，但需关注相关不良反应：3～4级不良反应发生率为90%，其中3～4级粒细胞减少占83%、淋巴细胞减少占60%。
综合以上结果发现，免疫治疗联合化疗给晚期食管癌的一线治疗带来了革命性的改变，并势必改变我国晚期食管癌治疗的临床实践。未来需要进一步优化联合治疗的方案及剂量，寻找获益人群，在减少不良反应的基础上，让更多的患者能从免疫治疗中获益。
3.3 同步放化疗联合免疫治疗在局部晚期食管癌中初露锋芒
针对局部进展期不可切除的食管鳞癌，2020年ASTRO年会公布了一项卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究结果[16]，该Ⅰb期研究共入组了20例局部晚期食管鳞癌患者，免疫治疗贯穿于六周同步放化疗的全过程，于放疗结束后继续进行一定时间的免疫维持治疗，并在第11周起服用阿帕替尼。研究整体应答率为65%（2例CR，11例PR），截止到中位随访时间17个月时，仅有5例患者发生疾病进展，一年PFS率达80%，一年OS率达86.4%，3级及以上不良反应发生率为35%，无4～5级不良反应发生，最常见的不良反应是放射性食管炎（80%），2例（10%）患者发生了食管瘘，与既往报道的不良反应发生率相当。该小样本研究开创了免疫治疗进军局部晚期食管癌同步放化疗的先河，其疗效达到了局部晚期食管癌治疗领域新高，为今后开展大样本免疫治疗联合同步放化疗相关研究奠定了一定的基础。
目前，针对局部晚期不可切除食管癌的Ⅲ期研究如SHR-1210-III-323（卡瑞利珠单抗）、KEYNOTE-975（帕博利珠单抗）和RATIONALE311（替雷利珠单抗）研究等正在进行中，期待这些研究结果进一步明确同步放化疗联合免疫治疗在局部进展期食管癌中的作用。
04砥砺前行——食管癌精准免疫治疗探索
4.1 食管癌单药免疫治疗标志物
尽管免疫治疗在食管癌治疗中发挥着越来越重要的作用，但是如何精准筛选获益人群一直是困扰临床的难题。详细分析KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT临床试验可以发现，无论PD-L1阳性的阈值是多少，PD-L1阳性患者的获益程度均更高，但PD-L1阴性的患者同样可从中免疫治疗中获益。说明PD-L1表达可以起到富集获益人群的作用，但离精准筛选人群进行免疫治疗尚有距离。
笔者团队通过收集100余例消化道肿瘤组织样本进行全外显子测序和免疫相关表达谱测序发现，发现低拷贝数改变负荷与临床获益相关，并且肿瘤突变负荷和拷贝数改变负荷作为一个联合标志物，可以更好的预测免疫治疗疗效[17]。Doi等[18]发现干扰素-γ相关表达谱（IFN-signature）对食管癌免疫治疗的预测作用有限，而笔者团队运用支持向量机等机器学习理念，分析消化道肿瘤转录组学中与免疫治疗疗效相关的基因，并由此开发出适合消化道肿瘤的免疫评分（Immune-Oncology Score）模型[19]，在此评分系统的筛选下，IO-score高的食管癌亚组患者可以显著从免疫治疗中获益（88.9%∶0%，P＜0.05）。此外，肠道菌群也会对免疫治疗疗效产生影响。笔者团队通过对消化道肿瘤患者的粪便行16S rRNA测序进行肠道菌群分析，发现普氏菌与拟杆菌比例与食管癌免疫治疗患者的生存和疗效相关[20]。此外，外周血的免疫状态也能一定程度上反映肿瘤微环境，Li等[21]发现中性粒细胞与淋巴细胞比例可以作为食管癌免疫治疗的独立预后因素。
上述研究提示，只有精准评估食管癌的免疫微环境（如免疫评分模型等），才能更好地预测免疫治疗疗效。多维度评估免疫微环境是通向食管癌精准免疫治疗的必由之路。
4.2 食管癌联合免疫治疗标志物亟待明确
在KEYNOTE-590研究中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但仍有约55%患者的肿瘤退缩并不理想，所以联合免疫治疗仍需进行人群的筛选。单药免疫治疗的标志物并不能适用于联合免疫治疗，如在非小细胞肺癌中，高肿瘤突变负荷可以预测单药免疫治疗的疗效，但并不能在化疗联合免疫治疗中体现预测价值[22,23]。
既往研究发现，化疗可以增加食管癌患者外周血T细胞受体多样性、降低肿瘤PD-L1表达[24,25]，而放化疗则增加肿瘤PD-L1表达[24]，这提示不同治疗模式对肿瘤免疫微环境会有不同的改变，而这些变化势必会影响免疫治疗的疗效。因此，需关注不同联合治疗模式对肿瘤免疫微环境的影响。同时，需与转化医学、基础医学和临床医学等专家进行密切合作，共同探索食管癌联合免疫治疗的精准标志物。
4.3 新型联合免疫治疗模式的探索
虽然KEYNOTE-590和ESCORT-1st研究均在食管癌一线治疗中取得成功，但是两者的联合化疗方案不同。
KEYNOTE-590研究中联合的化疗方案是铂类＋氟尿嘧啶，ESCORT-1st则选择的是铂类＋紫杉醇，这两种联合治疗势必会带来不同的疗效，究竟哪种化疗方案更适合联合免疫治疗尚待进一步的数据更新和比较。
除了常规的化疗或放化疗，很多研究正在研究食管癌联合免疫治疗的新型潜在靶点。上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授团队通过单细胞测序技术观察到食管癌肿瘤组织中存在多种耗竭性T细胞、NK细胞和免疫抑制细胞，提示食管癌微环境中炎症与免疫抑制共存的状况[26]，其中，Treg和巨噬细胞可以通过IL1B-IL1R2、MHC-LILRB1等配体受体对相互作用，促进免疫抑制微环境的形成。
基于巨噬细胞在食管癌中发挥的免疫抑制作用，Yang等[27]发现靶向CCL2-CCR2信号轴可以抑制肿瘤相关巨噬细胞的浸润，并恢复CD8+T细胞的杀伤功能，表明靶向巨噬细胞及其CCR2-CCL2通路有望成为联合免疫治疗模式的策略之一。
中山大学关新元等[28]通过对8例食管癌患者来源组织的单细胞测序发现，SPRY1明显富集于高耗竭CD8+T细胞，进一步研究发现，成纤维细胞中FGF2的过表达显著上调了耗竭性T细胞中SPRY1的表达；利用FGFR抑制剂AZD4547可以阻断FGF2对SPRY1的调节作用，进而提高T细胞的杀伤毒性而抑制肿瘤，这为AZD4547联合免疫治疗应用于食管癌提供了理论基础。
此外，“老药新用”也给联合免疫治疗模式带来一定启发。暨南大学张灏教授团队发现，低剂量二甲双胍可以通过改变免疫细胞的细胞因子分泌谱、促进杀伤性功能免疫细胞的浸润而重塑食管鳞癌的肿瘤免疫微环境，这为临床开展二甲双胍联用免疫检查点抑制剂治疗食管癌提供了新的可能[29]。
笔者团队还发现，小剂量表观遗传药物（5-azacitidine和entinostat）可以通过减少骨髓来源免疫抑制细胞的募集和分化，从而逆转食管癌转移前微环境的免疫抑制状态[30]。由于表观遗传药物同时具有逆转T细胞耗竭状态和靶向骨髓来源免疫抑制细胞等调节微环境的作用，当前其也被认为是联合免疫治疗的策略之一，有望在免疫治疗原发及获得性耐药人群得以应用。
上述研究给食管癌联合免疫治疗带来了新的希望，新的联合免疫治疗策略也正在探索中前行，未来必将进一步推动食管癌免疫治疗的精准化。
05总结和展望
2020年食管癌在转化医学和临床研究领域均取得多项重大突破，主要集中在对免疫微环境的探索和联合免疫治疗等方面，标志着食管癌免疫治疗已经进入了精准、联合、多样化的2.0时代。多维度评估食管癌免疫微环境是实现“精准”和“联合”的关键，在此基础上探索免疫微环境调节机制和潜在的联合靶点，并开展高质量的临床研究是大势所趋。期待未来有更多的突破引领食管癌免疫治疗2.0时代，让精准免疫治疗真正惠及每一位食管癌患者。
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