他汀类药物治疗与脑出血

来源：国际脑血管病杂志, 2019,27(10)    : 786-790.

自发性脑出血患者占中国所有卒中患者的20%～30%，虽然其发病率低于缺血性卒中，但致残率和致死率却远高于缺血性卒中^[1,2]。高血压是脑出血最主要的病因，其他病因还包括病理性凝血功能障碍、脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy, CAA)、脑血管畸形、脑部肿瘤等^[3]。脑出血导致的神经功能缺损主要与原发性损伤和继发性损伤有关^[4]。前者主要是血肿对周围组织的压迫和破坏，而后者则是出血周围组织通过释放多种细胞因子^[5]、星形胶质细胞与小胶质细胞活化^[4]、白细胞浸润^[5]以及红细胞相关裂解产物^[6]的介导，最终造成脑组织重构、脑水肿、细胞破坏、炎症反应、凝血酶活化和血脑屏障破坏。对于无明显诱因的自发性脑出血，现有的内科治疗方案主要是监护生命体征和对症治疗^[7]，尚缺乏改善患者转归的有效干预措施。

他汀类药物已广泛用于心血管事件的一级和二级预防，其主要通过降低胆固醇合成限速酶的活性，阻断胆固醇的体内合成，进而达到降低血液胆固醇水平的作用^[8]。近年来研究显示，他汀类药物还具有其他多种效应。例如，抑制炎症、活性氧生成和血栓形成^[9]，激活内皮细胞^[9]，增强一氧化氮利用度^[9]，促进血管生成、神经发生和突触形成^[9]，上调CD36促进血肿吸收^[10]。他汀类药物还可诱导生成血管内皮生长因子、脑源性神经营养因子和神经生长因子，从而减轻活化的小胶质细胞、基质金属蛋白酶-9和细胞因子介导的炎症反应^[9]，并通过MyD88/TRIF信号通路显著减轻脑出血后的神经功能缺损^[11]。此外，他汀类药物能促进血脑屏障恢复，减轻水肿，并调节血肿周围组织的脑血流量^[9]，最终达到改善脑出血患者转归的目的。这些机制表明，他汀类药物有可能成为脑出血的一种治疗手段。

1　他汀类药物治疗与脑出血风险

对脑出血与他汀类药物关系进行的深入研究显示，虽然他汀类药物可减轻脑出血后的继发性损伤^[4,5,6]，但其本身具有的抗血小板聚集和增强纤溶作用可能会增高脑出血风险^[12]。因此，对于他汀类药物治疗与脑出血的相关性仍然存在争议。

1.1　使用他汀类药物会增高脑出血风险

目前主要存在2种观点，可从理论上解释他汀类药物治疗导致的脑出血风险增高及脑出血患者转归不良：(1)他汀类药物具有温和的抗血栓活性，通过抑制血小板聚集和增强纤溶作用来减少血栓形成^[12]；(2)胆固醇对于维持脑血管壁完整性很重要，低胆固醇水平可能会增高血管破裂和脑出血风险^[13]，而低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)也可能通过载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)ε4等位基因途径介导脑出血的发生^[14]。

早期包括心脏保护研究(Heart Protection Study, HPS)和强化降低胆固醇水平预防卒中研究(Stroke Prevention with Aggressive Reductions in Cholesterol Levels, SPARCL)在内的一项系统评价显示，使用他汀类药物可增高脑出血的风险[优势比(odds ratio, OR)1.72，95%可信区间(confidence interval, CI)1.20～2.46]^[15]。对HPS研究资料进行的一项二次分析显示，既往有脑血管病病史的患者接受他汀类药物治疗后脑出血风险更高^[16]。不过，该试验的研究对象为脑血管病发病后平均4.3年的患者，显示发生脑出血的患者开始他汀类药物治疗的时间通常较晚。对SPARCL研究资料进行的一项事后分析显示，接受大剂量阿托伐他汀治疗的患者脑出血风险增高，尤其是既往有出血性卒中病史、男性以及年龄较大的患者^[17]。不过，出血风险与LDL-C水平无关，因此认为，即使他汀类药物治疗可能会增高脑出血风险，也不应归咎于其降胆固醇的作用。

一项meta分析显示，与非CAA相关性脑出血相比，CAA相关性脑出血的复发风险增高7倍；无论是否与CAA相关，脑叶出血后的脑出血复发风险都显著高于非脑叶出血患者^[18]。Pezzini等^[19]的研究显示，他汀类药物治疗和血清总胆固醇水平对脑出血发病风险具有相互作用，这种影响在脑叶出血患者最为突出。另一项meta分析显示，与安慰剂相比，大剂量他汀类药物治疗组脑出血风险显著增高[风险比(risk ratio, RR)1.53，95% CI 1.16～2.01；P＝0.002]^[20]。

1.2　使用他汀类药物不会增高脑出血风险

针对他汀类药物的抗血小板聚集及弱抗凝作用可能会造成脑出血患者转归不良的观点，Xi等^[21]进行了一项动物实验，结果得出了相反的结论。将自体血(对照组)或肝素化自体血(肝素化组)注射入猪脑实质，观察到对照组动物在脑出血后1 h内水肿明显且持续时间较长，而肝素化组则无明显水肿。同样，将凝血酶或肝素化凝血酶注入大鼠脑实质进行的实验显示，肝素化组水肿明显减轻，证明肝素的抗凝作用可减轻脑出血后脑水肿的形成和发展。与自发性脑出血相比，一项临床试验表明溶栓相关性脑出血的绝对水肿值和相对水肿值均较低，提示血肿内凝血有可能是形成超早期血肿周围水肿的致病因素^[22]。同样，一项回顾性分析表明，对于因静脉溶栓发生脑出血的患者而言，既往使用他汀类药物的患者转归更好^[23]。

SPARCL研究^[24,25]表明，经他汀类药物治疗后LDL-C降幅超过50%的患者脑出血风险与试验期间LDL-C增高或无变化的患者相比差异并无统计学意义(OR 1.04，95% CI 0.61～1.78)。Saliba等^[26]利用以色列的一个大型国家医疗数据库，采用平均每日阿托伐他汀等效剂量(average atorvastatin equivalent daily dos, AAEDD)对脑出血与他汀类药物治疗之间的剂量效应关系进行了分析。总共纳入345 531例患者，在9.5年的中位随访时间内发生1 304例脑出血。结果显示，与AAEDD<10 mg/d的患者相比，AAEDD为10～19.9 mg/d[风险比(hazard ratio, HR)0.68，95% CI 0.58～0.79]和≥20 mg/d(HR 0.62，95% CI 0.47～0.81)的患者发生脑出血的风险均显著降低，提示他汀类药物剂量与脑出血风险之间可能存在负相关联系。另一项研究也显示，应用他汀类药物降低LDL-C水平与脑出血风险无关，而脑出血主要发生在未接受他汀类药物治疗但LDL-C水平极低(≤ 1.03 mmol/L)的患者中^[27]。

丹麦一项基于人群的大样本队列研究显示，在519 894例既往无卒中病史的受试者中，他汀类药物治疗可显著降低脑出血风险(校正后HR 0.85，95% CI 0.8～0.9)^[28]。英国一项基于人群的队列研究显示，在既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发用病史的患者中，他汀类药物的使用与脑出血风险增高无关^[29]。同样，对43项研究进行的一项系统评价和meta分析表明，在既往有脑出血病史的患者中，他汀类药物并未增高复发性脑出血的风险；在既往有缺血性卒中病史的患者中，他汀类药物同样不会增高脑出血发生率，反而会显著降低复发性缺血性卒中风险^[30]。一项亚洲人群队列研究表明，在无卒中病史的受试者中，没有观察到持续使用他汀类药物与脑出血风险之间存在关联^[31]。此外，还有其他多项研究以及meta分析证实使用他汀类药物不会增加脑出血风险甚至会降低脑出血风险^[32,33,34]。Tai等^[35]对既往有脑出血病史并接受他汀类药物治疗的726例患者进行随访发现，低强度他汀类药物治疗组复发性脑出血风险与高强度治疗组无显著差异，而亲水性他汀类药物治疗组患者复发性脑出血风险显著低于亲脂性他汀类药物治疗组。

2　他汀类药物治疗与脑出血患者转归

2.1　脑出血发病前接受他汀类药物治疗者的转归

加拿大一项包括2 466例脑出血患者的注册研究显示，与未使用过他汀类药物的患者相比，在脑出血前使用他汀类药物的患者病情相对较轻，且出院时转归不良率以及30 d和6个月时的病死率无显著性差异^[36]。以色列一项前瞻性队列研究显示，发病前使用他汀类药物会减轻脑出血患者的神经功能缺损、降低病死率以及改善临床转归，因此认为他汀类药物治疗对脑出血具有保护作用^[37]。在新加坡进行的一项多种族亚洲患者队列研究表明，在校正基线特征和治疗干预后，先前使用他汀类药物与脑出血患者30 d时的生存率无显著相关性，并且既往使用和未使用他汀类药物的患者平均血肿量也无统计学差异^[38]。不过，先前使用他汀类药物的脑出血患者合并症更多，这可能会增高病死率，从而掩盖他汀类药物的保护作用。

Mustanoja等^[39]的研究显示，发病前使用他汀类药物不会影响脑出血患者的转归，但基线LDL-C水平较低与院内病死率较高相关，提示脑出血患者转归不良可能与非他汀类药物所致的低水平LDL-C相关。Naval等^[40]的研究显示，既往使用他汀类药物与脑出血后30 d时病死率较低相关(P＝0.05)，但并未显著改善出院时的功能转归，可能与观察时间过短有关。Lei等^[41]对12项观察性研究进行的meta分析表明，在自发性脑出血前使用他汀类药物虽然有降低短期病死率(OR 0.85，95% CI 0.70～1.03)或改善功能转归(OR 0.93，95% CI 0.72～1.18)的趋势，但并无显著统计学意义。Biffi等^[42]进行的一项前瞻性病例对照研究则明确证实，发病前使用他汀类药物可显著增高脑出血患者90 d时功能转归良好的概率(OR 2.08，95% CI 1.37～3.17)，并能显著降低病死率(OR 0.47，95% CI 0.32～0.70)；他们同时进行的meta分析也得出了相同的结论。

2.2　脑出血发病后使用他汀类药物治疗者的转归

一项meta分析显示，住院期间使用他汀类药物可能对脑出血患者有益，有望降低患者的病死率^[43]。Siddiqui等^[44]的研究显示，与既往使用过他汀类药物的患者相比，在脑出血发病后继续使用或新开始使用他汀类药物的患者发病后3个月时的临床转归更好。Tapia-pérez等^[45]的研究显示，在脑出血发病后24 h内继续使用他汀类药物治疗与早期神经功能改善以及6个月时的病死率较低相关。Winkler等^[46]的研究表明，在脑出血发病后72 h内开始接受他汀类药物治疗与12个月内的死亡和残疾风险降低有关。Chen等^[47]对急性脑出血患者进行的一项前瞻性病例对照研究表明，与对照组相比，在住院期间或出院后3个月内开始接受他汀类药物治疗不会增高2年随访期间的脑出血复发风险，但能使全因病死率显著降低，提示早期开始他汀类药物治疗可能对脑出血患者有益。最近一项纳入17 980例脑出血合并血脂异常患者的5年随访研究显示，在脑出血发病后立即启动他汀类药物治疗可降低脑出血复发风险(HR 0.62，95% CI 0.46～0.83)和病死率(HR 0.54，95% CI 0.45～0.65)^[48]。

2.3　脑出血发病后继续或中断使用他汀类药物患者的转归比较

针对先前接受他汀类药物治疗的脑出血患者在入院后停用他汀类药物对患者转归的影响，Dowlatshahi等^[36]首先提出在脑出血后停用他汀类药物可能与转归不良有关。Tapia-pérez等^[45]的研究显示，在脑出血发病后继续使用他汀类药物可降低6个月时的病死率。Flint等^[49]同样发现，在脑出血发病后停用他汀类药物是有害的，可降低30 d存活率和出院后返回家庭的患者比例。近期2项meta分析评估了脑出血发病后停用他汀类药物的影响，均发现继续使用他汀类药物有降低死亡风险的趋势^[50,51]。事实上，不管是动物实验^[52]还是临床研究^[36]，都表明突然停用他汀类药物可通过多种机制促进脑损伤，包括抑制内皮型一氧化氮合酶、生成超氧阴离子、血管内皮松弛受损和炎症活动增加等。

3　结语

虽然他汀类药物与脑出血风险之间的关系仍然存在争议，但目前越来越倾向于认为他汀类药物的使用与脑出血风险之间缺乏相关性，原因可能是对入组患者血压、他汀类药物治疗适应证以及剂量的严格控制。此外，他汀类药物治疗与脑出血患者转归的关系也尚不确定，现有的研究通常存在许多局限性：(1)多为回顾性研究，无法确定患者开始接受他汀类药物治疗的原因；(2)未关注脑出血部位，一些特定部位如脑叶出血的患者接受他汀类药物治疗可能会增高脑出血风险；(3)一些研究显示中小剂量的他汀类药物可能与脑出血患者转归良好相关，因此需要进一步探讨他汀类药物的剂量与脑出血之间的关系；(4)研究主要针对欧洲人群，从而限制了结论的进一步推广。不过，目前比较一致的观点是：发病前已接受他汀类药物的脑出血患者在发病后继续接受他汀类药物治疗对患者转归改善有益。

因此，他汀类药物治疗对于一部分脑出血患者不失为一种选择，具体患者的选择可根据动脉硬化程度及脑出血周围受损组织血流量下降导致的缺血风险等因素综合考虑后决定。最新的美国自发性脑出血治疗指南^[7]认为，目前没有足够的证据推荐在脑出血患者中限制他汀类药物的使用。中国指南^[1]同样如此。我们认为，对于脑叶出血患者、CAA导致的脑出血患者、血压未得到良好控制以及非他汀类药物所致的极低LDL-C的脑出血患者，在选择他汀类药物治疗时应慎重。因此，今后研究的重点应是哪些脑出血患者适合接受他汀类药物治疗，并进一步探讨他汀类药物的种类、剂量、开始使用时间以及停用时间对脑出血患者的影响。这为今后的研究提出了新的方向，也需要更多设计更加严谨的随机对照试验来进一步验证。

参考文献略