重症患者的脑保护-2-亚低温治疗 / 开普饭

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高温对脑损伤的作用已十分明确，如体温在37~42℃时，体温每增高1℃，脑氧消耗增加5%-7%，兴奋性氨基酸、氧自由基、炎性介质等脑损害物质增多。

自 20 世纪 80 年代，Busto 首次提出“亚低温（32～35℃）治疗脑损伤”的概念以来，亚低温对机体的保护作用，尤其是对脑组织的保护作用越来越被学者们关注与认可；因此，降低体温或低温（＜36.5℃）能否达到脑保护的目的成为数十年来临床和基础研究的热点。目前研究认为，因室颤、室性心动过速、心搏骤停而心肺复苏昏迷患者推荐低温治疗。因不可电击复律而心肺复苏后的昏迷患者可予低温治疗。

低温治疗的定义和分类

低温脑保护的定义与分类：低温脑保护为通过人工物理的方法降低患者全身体温或者局部脑温，进而降低脑氧耗、促进脑功能恢复的一种治疗方法。目前国际上将低温划分为：轻度低温（33～35℃）、中度低温（28～32℃）、深低温（17～27℃）、超深低温（4～16℃）。其中轻度低温和中度低温归属亚低温，临床应用最为普遍。多数研究表明，33℃是亚低温治疗最合适的温度，对缺血损伤保护效果最佳。深低温只应用于特殊患者（如主动脉狭窄或者主动脉夹层），与亚低温相比，深低温的相关并发症也更多、更加严重。因此，本共识主要探讨亚低温脑保护的范畴。

一、低温脑保护机制

1.降低脑代谢率与减轻酸中毒 脑代谢率（cerebral metabolic rate，CMR）随体温的降低而下降。体温在22~37℃时，体温每降低1℃，脑氧消耗下降5%-7%。一旦氧供与氧耗间失衡改善，则葡萄糖无氧酵解减少，乳酸生成和堆积减少，脑组织酸中毒减轻。此外，低温时垂体前叶素分泌抑制，儿茶酚胺释放减少，皮质醇含量降低，而胰岛素和生长激素不受影响，胰岛素抵抗减弱，高血糖发生率降低。

2.保护血脑屏障，减轻脑水肿，降低颅内压 脑水肿随体温的降低而减轻，其机制在于：a.花生四稀酸经环氧化酶途径代谢，血栓素A2生成受到抑制，脑内前列环素和血栓素A2达到平衡，脑灌注改善；b.血脑屏障通透性改善；c.细胞毒性损害所致的渗出减少。颅内压在脑温35℃时明显降低，脑灌注压在脑温35-35.5℃时达到最高，且不伴有心功能障碍和组织器官缺氧表现。

3.改善细胞功能与减少细胞死亡 脑缺血缺氧将导致细胞膜稳定性破坏，且产生大量有害代谢产物（组织因子和细胞因子），引起或加重脑损伤。

低温的细胞功能改善机制在于：

a.抑制兴奋性氨基酸释放和自由基生成：脑损伤后内源性脑损害因子谷氨酸（Glu）和羟自由基（.OH）增加，并具温度依赖性。

b.增加神经元内泛素合成；

c.抑制Ca2+超载；

d.抑制自由基清除剂消耗和脂质过氧化反应；

e.抑制脑组织血小板活化因子（PAF）含量异常增加：低温时缺血再灌注脑组织中PAF含量减少，从而钙离子超载引发的脑缺血损伤恶性循环中断；

f.抑制NO合成酶活性：脑损伤急性期血清NO含量明显升高，其进一步介导谷氨酸兴奋毒性并诱发细胞凋亡。低温时NO合成减少，NO含量下降，细胞凋亡抑制，神经元坏死减少；

g.抑制细胞凋亡：Bcl-2是一凋亡抑制基因，主要在缺血半暗带区域幸存的脑细胞中表达，具有抗过氧化、抗兴奋性氨基酸毒性和抑制钙离子内流的作用。Bcl-2的表达增加将使细胞抵抗缺血性损伤及存活能力增强。Bax具有拮抗Bcl-2、促进细胞凋亡作用，低温时Bax表达减少。Bcl-2表达增加和Bax表达减少将减少神经元坏死。

h.刺激基因蛋白表达：低温时可刺激早期基因（早期蛋白）的表达，如c-fos表达增强。早期基因又可进一步在转录水平激活重要的后期基因，如Bcl-2，从而提高细胞对缺血的耐受，避免细胞死亡。低温时选择性合成避免细胞死亡的蛋白，如c-fos和Bcl-2蛋白。低温时通过减轻脑缺血，阻断或降低缺血诱导的蛋白激酶C和钙调素依赖蛋白激酶，从而对蛋白质合成环节如转录翻译与合成加以影响，如增加Bcl-2表达使神经元坏死减少等。

i：其他：低温时多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类物质生成和释放受到抑制，神经细胞损害作用被阻断。低温时脑干组织氧化应激损害（28℃）减轻，外周单核细胞释放白介素（IL）-1、IL-6和TNF延迟。

二、低温脑保护治疗

1.低温温度 低温可分为轻度低温（33～35℃）、中度低温（28～32℃）、深低温（17～27℃）、超深低温（4～16℃）。其中轻度低温和中度低温归属亚低温，临床应用最为普遍。

2.亚低温时机 低温开始的时间越早越好。亚低温治疗开始于缺氧缺血原发损伤阶段，持续到整个继发性损伤阶段。亚低温治疗越早、降温速度越快，其治疗效果越好。脑缺氧耐受时限只有5min，故应尽早实施亚低温治疗策略，建议颅脑损伤后6h内开始亚低温治疗；由于各种原因超过 6h 未能启动亚低温治疗者，也应在条件满足后尽早开始实施。研究证实，颅脑损伤后24h内接受亚低温治疗仍然可以取得更多的临床获益。

3.亚低温保护适用人群 亚低温具有显著的神经保护作用，适用于心脏外科体外循环术中的脑保护、脑灌注压下降相关的颅脑损伤、CPR后脑病、新生儿缺氧缺血性脑病、颅脑损伤（创伤性颅脑损伤、广泛脑挫裂伤出血后脑水肿、急性癫痫持续状态等）、缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、各种高热状态（中枢性高热、高热惊厥、脑炎）等。亚低温脑保护无绝对禁忌症，但年老体弱、生命体征不稳者酌情采用。

4.亚低温脑保护方法 主要包括全身体表降温、血管内降温及局部降温等。

体表降温：冰袋、冰帽。可用毛巾包裹冰袋，置于头部和大血管体表部位，但不推荐使用冰水浸浴或冰屑（特殊紧急条件下除外，例如野战创伤不具备医疗条件下）。推荐使用降温毯以及亚低温治疗仪等可控电子化降温设备实施靶向目标降温。

血管内降温 a.静脉输液法：30min内静脉输注4℃晶体液（等渗林格液，30mL/kg）；对于心功能较差或容量负荷过重的患者需谨慎使用。b.体外循环法：建立体表血管通路（股动静脉建立循环），经体外循环机变温器或者体外膜肺氧合（ECMO）进行降温，该方法效果最显著，但创伤较大，需全身肝素化；对于脑出血患者不建议使用，其可增加出血面积以及出血量。c.血管内热交换法（将闭合的冷盐水循环管路置入静脉系统内进行降温）：与体表降温、复温相比，血管内降温、复温更加迅速、均匀，温差小，对血流动力学影响小。

局部降温 选择性头部降温。

5.亚低温治疗持续时间 对于颅脑损伤患者，短期（24-48h）的亚低温治疗难以获得较好的临床效果，建议此类患者亚低温治疗时间至少维持3-5d；亚低温开始的24-48h更易引起颅内压反跳，应积极观察病情变化并采取对症处理措施。

6.低温方法低温过程分为诱导低温、持续低温和控制复温三个部分。

诱导低温：诱导低温的速度要求平稳，通常在数小时（3小时）内达到目标温度（32-35℃）。最低目标温度为32℃，低于这一温度易引起心律失常、凝血障碍、肺部感染等并发症，并明显影响低温治疗的结局；

维持低温：通常3-5天，主要依据患者疾病损伤程度和病情变化。

控制复温：

复温时机：由于疾病不同以及患者间的差异，很难确定复温时间的定量参考指标，充分考虑原发病的控制情况、患者状态以及生命体征等。一般来说，患者清醒、病情稳定后即可考虑开始复温。

复温方法：a.低温后被动复温：逐渐自然复温；b.低温后主动复温：外源性复温可采用温暖毛毯、热水袋、水毯等。内源性复温方法为输注温热液体（成人）或使用体外循环等血液变温设备。

复温注意事项：避免过快复位，应缓慢持续复温，防止出血反弹性高温，以免加重颅脑损伤。推荐每4-6h复温1℃，12-24h内将温度（肛温）恢复至36-37℃，复温过程中给予镇静、肌松药物，预后肌颤导致的颅内压增高。

三、亚低温的监测及护理

体温监测：保持肛温在33-35℃。监测呼吸、血压、心率、氧饱和度等生命体征的变化。

脑电图监测：有条件者可实施间断或持续的脑电图监测，监测癫痫的发生。

脑氧饱和度监测：评估脑氧供和脑氧耗。

其他：定期进行血气分析（温度校正），保持电解质平衡和内环境稳定。亚低温诱导和维持阶段，血清K+建议保持在3.0-3.5mmol/L，以防止复温时离子反跳造成高钾血症和心律失常。

基础护理：气道护理、预防压疮、皮肤护理等等。

四、亚低温并发症

亚低温治疗中可能产生一些并发症，主要包括：肌颤、免疫功能低下、呼吸道感染、褥疮、心律失常〔心动过缓、室性期前收缩（早搏）、心室纤颤等〕、循环不稳定（低血压）、反跳性颅内压增高、凝血功能障碍（低凝和出血倾向）、电解质紊乱（高钠、低钾、低镁、低氯、低钙等）。理论上讲，温度越低，脑保护效果越明显，副作用也越明显。由于达到目标亚低温所需要的时间相对较长，且对大脑局部温度的监测存在困难，因此，设置的温度应综合考虑脑保护作用和低温的不良反应，推荐采用靶向目标温度管理策略