王磊苹教授：CDK4/6抑制剂惊艳问世，HR＋/HER2-晚期乳腺癌迈向靶向联合内分泌治疗新时代
CDK4/6抑制剂惊艳问世，为HR＋/HER2-晚期乳腺癌提供更多治疗机会。
CDK4/6抑制剂的出现促使HR＋/HER2-晚期乳腺癌进入靶向联合内分泌治疗新时代，目前，全球共有三款CDK4/6抑制剂获批上市，其作用机制、疗效、安全性等方面存在一些差异，对临床应用选择也产生一定影响。“医学界”特邀复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授就相关话题进行观点分享。
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据统计，乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症[1]。激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是乳腺癌最常见的亚型，占比为60％左右。简言之，本文讨论的HR＋/HER2-是临床中最常见的乳腺癌类型。
“HR＋相对于HR-而言，患者可接受内分泌治疗，通常认为其预后较好。在靶向药物进入内分泌治疗领域之前，药物集中作用于性腺轴上。在晚期一线治疗中，各内分泌药物的无进展生存期（PFS）大约在半年至一年半之间，为患者带来很大程度的帮助。” 王磊苹教授谈道。
CDK4/6抑制剂的问世堪称“惊艳”，改变了乳腺癌领域的治疗现状。目前共有三款CDK4/6抑制剂获批上市，三款药物的七个关键临床试验互相印证，促使HR＋/HER2-晚期乳腺癌靶向内分泌治疗新时代的开创。
王教授进一步解释道：“Meta分析显示，CDK4/6抑制剂在HR＋/HER2-晚期乳腺癌的一线和二线治疗中，风险比（HR）集中在0.55左右。PFS达到了近乎翻倍的延长，例如，在MONARCH-3研究中，阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂在一线治疗中，PFS从14.7个月延长至28.1个月[2]。
“除了PFS，临床医生还关注肿瘤缩小比例以及缩小速度。以阿贝西利为例，其联合氟维司群在HR＋/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，客观缓解率（ORR）从21.3％提高到48.1％[3]。此外，同样要达到30％的肿瘤退缩，阿贝西利相较于氟维司群单药可提前半年左右。”
“当然，临床医生最关注的是患者究竟能否获得更长的总生存期（OS）。根据已公布的数据，CDK4/6抑制剂能成功地把PFS的延长转化为OS的延长。以阿贝西利为例，其联合氟维司群在HR＋/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，PFS从9.3个月提高到16.4个月，而OS从37.3个月提高到46.7个月，中位延长了9.4个月的总生存时间，这是临床医生真正追求的目标。所以，CDK4/6抑制剂对乳腺癌内分泌治疗领域有非常重大的改变。”王教授强调。
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在已经获批上市的三款CDK4/6抑制剂的七个关键临床试验中，主要疗效参数是非常接近的，所以临床医生首先关注到的不同是它们不同的不良反应谱。
王教授作了详细说明：“哌柏西利最为常见的不良反应是中性粒细胞下降，大约占80％；而阿贝西利的比例仅为40％左右。另外，阿贝西利最常见的不良反应是腹泻，大约占80％；但哌柏西利出现腹泻的比例仅有20％多。两款CDK4/6抑制剂不良反应的差异，源自作用机制的微妙差异。
王教授指出：“CDK4和CDK6是两个不同的周期蛋白依赖性激酶， CDK4更多参与肿瘤细胞的增殖；CDK6在骨髓造血干细胞上有表达，有助于造血干细胞在短期内快速进入增殖周期。相较于CDK6，阿贝西利对CDK4具有更高的选择性，而哌柏西利对CDK4和CDK6的抑制常数接近，这就解释了为什么哌柏西利的骨髓抑制更为明显。”
“阿贝西利为什么会出现那么高比例的腹泻呢？值得注意的是，除了CDK4和CDK6之外，阿贝西利对CDK9、CDK2、CDK1等其他分子也具有不同程度的抑制作用。CDK9参与肠道细胞的转录，所以患者在治疗第一个月会出现明显腹泻。”
“作用靶点更多，或许可以部分地解释为什么阿贝西利具有更高的单药有效率。根据已公布的数据，阿贝西利单药在HR＋/HER2-晚期乳腺癌多线治疗后的ORR仍高达19.7%。当然，相较于单药使用，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物，即使是联合已经被证明耐药的内分泌药物，有助于获得更好的疗效。”王教授补充道。
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CDK4/6抑制剂能有效缓解内分泌治疗耐药。内分泌耐药分为原发耐药和继发耐药，相较于继发耐药，原发耐药更令临床医生感到棘手。原发耐药意味着既往内分泌治疗未表现疗效，在靶向药物进入这个领域之前，原发耐药往往意味着，患者需要进入化疗阶段。
以术后辅助治疗期间出现原发耐药的HR＋/HER2-晚期乳腺癌为例，王教授作了相关阐述：“患者刚结束强烈的辅助化疗，肿瘤即出现转移，此时患者内心对化疗十分抗拒，而传统的内分泌治疗很难达到治疗目标，阿贝西利给临床医生和患者提供了新的治疗机会。根据MONARCH-2研究[3]，即使是原发耐药的患者，在内分泌治疗基础上加用阿贝西利，能有效地改善PFS和OS。在以中国人群为主的MONARCH plus研究队列B中[4]，原发耐药患者的比例更高，其风险比甚至优于MONARCH-2研究，这为临床诊疗提供了新依据。”
除了内分泌药物耐药以外， CDK4/6抑制剂之间是否存在交叉耐药？对此，王教授表示：“在小规模回顾性研究中，有两项令人印象深刻的报道，分别包含58例和87例患者。这些患者接受哌柏西利或Ribociclib治疗后进展，再采纳阿贝西利进行治疗，中位PFS分别为5.4和5.3个月。这似乎提示，阿贝西利可以缓解其它CDK4/6抑制剂的部分耐药。当然，得出结论仍有待于更高级别的证据。”
参考资料：
[1]Latest global cancerdata: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancerdeaths in 2020. https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J,Paluch-Shimon S, Huober J, Park IH, Trédan O, Chen SC, Manso L, Freedman OC,Garnica Jaliffe G, Forrester T, Frenzel M, Barriga S, Smith IC, Bourayou N, DiLeo A. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. JClin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6155
[3] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X,Burdaeva O, Okera M, Masuda N, Kaufman PA, Koh H, Grischke EM, Frenzel M, LinY, Barriga S, Smith IC, Bourayou N, Llombart-Cussac A. MONARCH 2: Abemaciclibin Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast CancerWho Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep1;35(25):2875-2884. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585
[4] Zhang QY, Sun T, Yin YM, Li HP, Yan M, Tong ZS, OppermannCP, Liu YP, Costa R, Li M, Cheng Y, Ouyang QC, Chen X, Liao N, Wu XH, Wang XJ,Feng JF, Hegg R, Kanakasetty GB, Coccia-Portugal MA, Han RB, Lu Y, Chi HD,Jiang ZF, Hu XC. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women withHR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study.Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct 22;12:1758835920963925. doi:10.1177/1758835920963925.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点