多巴胺作为人体内一种重要的单胺类神经递质，通过多巴胺能神经系统，对中枢神经系统（CNS）以及外周神经系统（PNS）的功能进行调控。多巴胺能信号主要由人体内一类被称为多巴胺受体（DRs）的G蛋白偶联受体（GPCR）介导，包括D1R到D5R共五个受体成员。在五种DRs中，D1R和D2R是中枢神经系统（CNS）中表达最为丰富的受体，主要分布在基底神经节和前额叶皮层中。D1R和D2R介导的多巴胺能信号对于奖赏、认知、运动协调和神经内分泌功能等在内的高级脑部功能至关重要，其发生异常与许多神经精神疾病密切相关，包括阿尔兹海默症、帕金森病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷多动症以及药物成瘾和滥用等。作为多巴胺受体家族的代表成员，D1R和D2R是治疗PD以及精神分裂症的热门药物靶点。北京时间2月11日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、美国匹兹堡大学张诚课题组、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩课题组及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth课题组合作，在 Cell 杂志发表了题为：Structural insights into the human dopamine D1R and D2R receptor signaling complexes 的研究论文。该研究应用冷冻电镜技术（Cryo-EM）首次解析了帕金森病治疗药物apomorphine（DRs泛激动剂）、D1R/ D5R选择性全激动剂SKF81297以及G蛋白信号偏好性D1R/D5R选择性部分激动剂SKF83959激活下D1R与下游Gs蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.9 Å - 3.0 Å。同时，研究团队还解析了帕金森病治疗药物bromocriptine激活下D2R（野生型）与Gi复合物2.8 Å分辨率的冷冻电镜结构。这些结构数据结合功能实验结论，揭示了D1R和D2R配体结合口袋的拓扑结构特性、潜在的受体激活机制、配体激动剂选择性识别并激活D1R和D2R的分子机制、D1R的G蛋白偏好性激活决定因素以及D1R和D2R在G蛋白选择性差异上的结构基础等。这项研究成果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物的设计和开发，以及G蛋白信号偏好性D1R靶向药物设计提供了重要的结构基础和理论依据。据悉，上海药物所2020届博士毕业生庄友文、上海药物所博士生徐沛雨、浙江大学基础医学院博士后毛春友、美国匹兹堡大学博士后Lei Wang、北卡罗来纳大学教堂山分校Brian. Krumm以及美国温安洛研究所X. Edward. Zhou为该论文的共同第一作者。徐华强研究员、张诚教授、张岩教授以及Bryan L. Roth教授为共同通讯作者。中科院上海药物研究所为第一单位。研究工作同时得到了中国科学院上海药物研究所蒋华良院士和美国温安洛研究所Karsten Melcher教授的支持和帮助。北京时间2月11日，四川大学华西医院邵振华教授研究团队，联合山东大学于晓-孙金鹏教授团队，西安交通大学张磊教授团队以及香港中文大学（深圳）杜洋教授，在 Cell 杂志在线发表了题为：Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes 的研究论文。该研究采用冷冻电镜技术首次解析了DRD1-Gs复合体分别结合儿茶酚类（Catechol like）激动剂（降血压药Fenoldopam、完全激动剂A77636和G蛋白偏向性激动剂SKF83959）、非儿茶酚类（Non-catechol like）激动剂PW0464，以及同时结合快乐荷尔蒙多巴胺（Dopamine）和正向别构调节剂LY3154207的三维结构。该研究利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构，从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制，该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。据悉，四川大学华西医院为本课题第一完成单位，山东大学肖鹏研究员、四川大学颜微副教授、西安交通大学博士研究生缑璐、山东大学硕士研究生钟亚妮、国家蛋白质中心（上海）孔亮亮为本文共同第一作者；四川大学华西医院邵振华教授、山东大学于晓教授、西安交通大学张磊教授、香港中文大学杜洋教授以及山东大学孙金鹏教授为共同通讯作者。此外，华西医院肾脏内科主任付平教授、杨胜勇教授，兰州大学刘焕香教授，香港中文大学（深圳）竺立哲教授作为论文的共同作者，在此表示感谢。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00070-2
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00071-4
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