中国海洋大学徐涛教授课题组与山东大学陆刚教授ACS Catal.：Rh催化串联C-C/Colefin-H键活化
金属催化的C-C键活化构建复杂环系，已经被广泛应用于复杂天然产物的全合成中（Fig. 1b）。2015年，Matsuda课题组报道了以吡啶为导向基的C-C/Caryl-H键活化；2016年，Dong课题组通过无痕导向基策略，实现了五元环酮C-C/Caryl-H键活化；2018年，Bower课题组用环丙烷活化，在Rh催化条件下经C-C/Caryl-H活化得到并环产物（Fig. 1a）。目前为止，无导向基的串联C-C/Colefin-H键活化研究领域仍是空白，新颖的串联反应模式亟待开发。
近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室（分子合成中心）徐涛教授课题组与山东大学化学化工学院陆刚教授合作，关于串联C-C/Colefin-H键活化及其新颖反应机理的最新研究成果，以“Rh-Catalyzed Cascade C‒C/C‒H Activation and Mechanistic Insight.”为题，发表于ACS Catal. 2021, 11, 9136-9142.（DOI: 10.1021/acscatal.1c02480）（Fig. 1c）。
Fig. 1：串联C-C/Colefin-H键活化的设计
（图片来源：ACS Catal.）
苯并氮杂卓类化合物（Fig. 1d）广泛存在于活性天然产物和药物分子中，比如抗凝血药物分子托伐普坦（Tolvaptan）、莫扎伐普坦（Mozavaptan）和抗高血压药物分子贝那普利（Benazepril）等。合成此类结构对于优化和拓展抗凝药物研究具有重要意义。
Fig. 2：条件优化 [a] 除非特殊说明，所有反应在0.1 mmol规模、用5 mol% 铑催化剂和12 mol% 配体甲苯作为溶剂、150 ℃反应96 h；[b] 转化率；[c] 分离收率；[d] 反应时间为66 h
在前期研究的基础上，作者以叔胺取代苯并环丁酮1a为模板底物进行条件优化，分别对反应的前体催化剂、配体、溶剂、温度及添加物进行一系列筛选，确定反应最优条件为：以5 mol% [Rh(nbd)Cl]2为前体催化剂、12 mol% (S,S)-DIOP为配体、toluene为溶剂、在5 mol% 的 NH4I，150 ℃的温度下反应96 h，最终以优秀的收率得到1-苯并氮杂卓类产物，并通过X-单晶衍射进行了结构确证。值得注意的是，除了预期的目标产物2a’外，还得到了去共轭产物2a（Fig. 2）。
Fig. 3 底物扩展 [a] 条件A: 5 mol% [Rh(nbd)Cl]2和12 mol% (S,S)-DIOP甲苯作为溶剂、150 ℃反应96 h；条件B: 5 mol % [Rh(nbd)Cl]2和12 mol% (S,S)-DIOP和5 mol% NH4I甲苯作为溶剂、150 ℃ 反应 66 h; [b] 分离收率；[c] 10 mol%铑催化剂和24 mol% DIOP
（图片来源：ACS Catal.）
在最优反应条件下，作者考察了C-C/Colefin-H 活化的底物适用范围（Fig. 3）。作者分别对底物的电性、取代基的位阻、侧链上不同位置取代的底物进行了考察，实验结果表明：对于烷基取代、芳基取代均具有良好的适用性，对于三取代烯烃同样适用；且选择性生成共轭产物，X-单晶衍射确证了该类结构。
为了深入了解此反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 4）。首先，在标准条件下，2a不能向2a’转化，表明2a可能是热力学产物（Eq. 1, Fig. 4a）；2a’可以向2a转化，尽管有部分分解（Eq. 2, Fig. 4a）。此外，通过动力学监测实验发现：在开始的3 h仅有产物2a’生成，随后2a的量逐渐增多（Fig. 4b）；这一结果证明烯烃的迁移发生在串联反应之后。
Fig. 4：控制实验
（图片来源：ACS Catal.）
作者首次提出了reverse CMD机理；并与山东大学化学陆刚教授合作，通过上述机理验证实验和DFT计算详细阐述了该反应过程，提出了可能的反应中间体（Fig. 5）。金属铑对四元环氧化加成得到中间体5，经TS4脱羰得到中间体7，羰基反插入，烯烃迁移插入，还原消除得到cut and sew产物；铑杂中间体5被原位生成的HCl质子解得到中间体8，氮原子稳定三价铑中间体9，解离一个磷配体，与烯烃配位经C-H键活化，还原消除得到2a’。
Fig. 5：C-C/Colefin-H键活化的DFT计算
（图片来源：ACS Catal.）
作者还进行了氘代标记实验，实验结果与DFT计算结论一致（Fig. 6）。
Fig. 6：氘代标记实验
（图片来源：ACS Catal.）
总结：中国海洋大学徐涛教授课题组和山东大学陆刚教授首次报道了在无导向基团存在下，通过Rh(I)催化的叔胺取代苯并环丁酮选择性C1-C8位氧化切断，Reverse-CMD作为关键步骤，随后串联非活化烯烃C-H键活化，构建1-苯并氮杂卓化合物的方法。该方法学具有催化剂用量低（5 mol%）、中性反应体系、官能团耐受性范围广的特点。此外，作者通过DFT计算详细阐述了反应，提出了可能的中间体，对其烯烃迁移进行了解释，并通过氘代实验等多种控制实验进行验证。
第一作者王玉玺
本文的共同通讯作者是中国海洋大学徐涛教授和山东大学陆刚教授，第一作者是中国海洋大学医药学院博士研究生王玉玺。该工作得到了国家自然科学基金重大项目和面上项目、NSFC-山东联合基金重点项目、山东省杰出青年基金和山东省自然科学基金等经费的大力支持。