【文献快递】伽玛刀治疗后继发恶变或恶性肿瘤的安全性研究

《Lancet Oncology》杂志 2018年11月 22日在线发表.加拿大、美国、捷克、西班牙等国的Wolf A, Naylor K, Tam M, 等联合撰写的《立体定向放射外科治疗后与放射性相关的颅内恶性肿瘤的风险:一项回顾性的多中心队列研究。Risk of radiation-associated intracranial malignancy after stereotactic radiosurgery: a retrospective, multicentre, cohort study.》（ doi: 10.1016/S1470-2045(18)30659-4.）

接受立体定向放射外科治疗的患者会有一个主要的担忧，就是长期存在继发性颅内恶性肿瘤的风险，或者，对于接受该技术方法治疗的良性肿瘤患者，存在导致向恶性转变的风险。与立体定向放射外科相关的颅内恶性肿瘤的发生率尚不清楚；因此，作者研究的目的旨在基于人群的研究中评估这项技术的长期安全性。

作者在五个国际放射外科中心(捷克布拉格的Na Homolce医院[n=2655例])西班牙马德里Ruber国际医院，[n=1080]，美国匹兹堡大学医学中心[n=1027例];美国弗吉尼亚大学[n=8例0];和纽约大学Langone Health System[n=63例])，进行了一项基于人群的多中心队列研究。符合条件的患者包括任意年龄，动静脉畸形、三叉神经痛、或颅内良性肿瘤：包括前庭神经鞘瘤或其他良性神经鞘瘤、1级脑膜瘤、垂体腺瘤和血管母细胞瘤的接受伽玛刀放射外科治疗的患者。既往接受过放疗或随访时间短于5年的患者被排除在队列外。

本研究的主要目的是评估与立体定向放射外科治疗相关的颅内恶性肿瘤的发生率，包括良性病变的恶性转变或与放射性相关的继发性颅内肿瘤，（所给出的定义是指在2 Gy等剂量线范围内的），的进展。美国和欧洲国家按年龄调整的原发性中枢神经系统恶性肿瘤发病率估计值来自美国中央脑肿瘤登记机构(CBTRUS)和国际癌症研究机构(IARC)全球癌症统计数据。

再从1987年8月14日至2011年12月31日期间接受伽玛刀立体定向放射治疗的14168例患者中，有4905例患者符合分析条件(随访至少5年，既往无放射治疗史)。具体诊断（Diagnostic entities）包括前庭神经鞘瘤(1011例,[20.6%])、脑膜瘤(1490例,[30.4%])、动静脉畸形(1089例,[22.2%])、三叉神经痛(565例,[11.5%])、垂体腺瘤(641例,[13.1%])、血管母细胞瘤(29例，[0.6%])和其他神经鞘瘤(80例,[1.6%])。

中位数随访8.1年(四分位差IQR 6.0-10.6年),3251例良性肿瘤患者中2例(0.0006%)被诊断为疑似恶性变，4905例患者中1例(0.0002%)患者被认为出现与放射外科相关的颅内恶性肿瘤,所产生的恶性变发病率为每十万例患者每年6.87((95%可信区间CI 1.15 - 22.71),与放射外科治疗相关的颅内恶性肿瘤的发病率为每十万例患者每年2.26(0.11-11.17）。

4905例患者中2例(0.0004%)出现颅内恶性肿瘤，判断为与照射区域无关。放射外科相关恶性肿瘤的总发病率为每10万例患者每年6.80 (95% CI 1.73-18.50)，或超过 10年的累积发病率为0.00045% (95% CI 0.00-0.0034)。其中包括来自欧洲和美国的机构的立体定向放射治疗后每十万患者中6.8的总体发病率,被发现分别根据CBTRUS和IARC估计研究的数据，类似于在美国和一些欧洲国家的一般人群中一个中枢神经系统恶性肿瘤会发生的风险。

这些数据表明，经立体定向放射外科治疗的患者发生颅内继发性恶性肿瘤或良性肿瘤恶性转化的风险在长期随访中仍然较低，与一般人群发生原发性中枢神经系统肿瘤的风险相似。虽然前瞻性队列研究和更长的随访时间是支持本研究结果的必要条件，但现有证据表明立体定向放射外科治疗的长期安全性，并可支持医生指导患者接受伽玛刀立体定向放射外科治疗。

在这项回顾性多中心队列研究中，作者发现与放射外科治疗相关的颅内恶性肿瘤发生率较低，每10万例患者年恶性肿瘤发生率为6.80(95% CI 1.73-18.50)或累积发病率为0.00045% (95% CI 0.00-0.0034),与在美国和几个欧洲国家人口来源的原发恶性中枢神经系统肿瘤的发病率，每十万例患者每年发病率3.1-9.1，相似。

一些轶事般的（anecdotal）病例报道报告放射外科治疗前庭神经鞘瘤后的恶性变，或在放射外科治疗动静脉畸形或包括脑膜瘤的其他良性肿瘤后，出现新的良性或恶性颅内肿瘤。有三项研究通过评估较大队列的患者试图研究(address)（伽玛刀放射外科或直线加速器立体定向放射外科）立体定向放射外科治疗后放射诱发的（radiation-induced tumours）肿瘤的问题。来自Mayo Clinic的病例队列研究中，回顾了25年的临床经验，1837例患者在单次立体定向放射外科治疗动静脉畸形或良性肿瘤后随访至少5年。这项研究报告中没有新的放射诱发的肿瘤和立体定向放射手术后恶性变的低发生率，治疗后15年脑膜瘤恶性变的风险增加2.4%。然而,WHO1级的脑膜瘤去细胞分化（dedifferentiation）成为2级和3级脑膜瘤可以是病程中自然发生的。有报道有0.16-5%以前没有接受过放射治疗的患者的WHO 1级脑膜瘤会发生恶性进展，与包括TERT启动子突变激活和CDKN2A/B缺失等等分子改变有关。

就作者所知，目前的本研究提供的是自1987年起在五大放射外科中心接受伽玛刀放射外科治疗的病人的最大数量的预期累积患者年数以评估恶性变继发性恶性肿瘤的发生率。目前研究的一个局限是不能区分因果关系和自然史。因为脑膜瘤和前庭神经鞘瘤可以去细胞分化，这是其自然病程的一部分。需要一项研究包括以没有接受过放射治疗的患者为对照组的配对研究来计算立体定向的相对风险。本研究的另一个局限性在于其回顾性研究的性质，无法控制与放射进展展出现继发性恶性肿瘤有关的因素，包括年龄、环境因素(如暴露于其他电离辐射或细胞毒性药物)，以及易患病的体质综合征（predisposition syndrome ），等等。本研究特别关注的是颅内恶性肿瘤,没有去研究进展出现其他非颅内恶性恶性肿瘤(如头皮、血液病或头颈部恶性肿瘤)的风险，或者是进展出现颅内良性肿瘤(如脑膜瘤)的风险。此外,需要更长的随访时间的研究。另外,鉴于结果事件的数量较低，研究需要采用更大的样本量来确定是否立体定向放射外科会引起恶性变和继发性恶性肿瘤的的风险发生率增加。这项研究没有调查接受直线加速器放射外科的病人。除了本研究的5个机构以外的更多的患者如果参与本研究会增加结果的通用性。最后,作为一个回顾性队列研究，随访中可能存在差异损失。虽然作者认为不太可能，但仍可能有调查人员没有得到报告其他发生恶性变的病例。

正在考虑放射外科作为一种治疗选择的病人和转诊医生对于颅内情况最关心的问题是放射治疗后的结果中出现新的或继发的颅内恶性肿瘤的潜在的长期风险。基于这个研究的结果，组织学上良性的脑瘤患者接受首选或挽救性立体定向放射外科治疗，有肿瘤恶性变的风险或者放射外科治疗后出现发生率较低的放射诱发颅内恶性肿瘤的风险，即使是长期的(10年以上)随访，与一般人群中原发性中枢神经系统肿瘤的年发病率相似。作者的数据支持医生为病人提供伽玛刀立体定向放射外科的长期安全咨询。