2021年1月28日，前列腺癌放疗专家Daniel E. Spratt, MD在ASCO网站发布了其对前列腺癌术后放疗——辅助还是挽救的看法。Adjuvant Versus Salvage Radiotherapy for Prostate Cancer: Adjuvant Can Go If and Only If Early Salvage Is Actually Adopted一、前列腺癌术后辅助放疗VS. 挽救放疗：当且仅当合理实施早挽救时，可以不做术后辅助放疗（1）4个随机III期临床试验——ARO 96-02/AUO AP 09/95、SWOG 8794、EORTC 22911和芬兰试验——报告了前列腺癌术后观察和'辅助'放射治疗（RT）的数据，每个试验都达到了'辅助放疗'优于观察的主要研究终点。然而，其中3项临床试验实际上不是完全进行的辅助放疗，因为试验入组了术后检测到PSA升高，也就是生化复发的患者。（2）3个新的III期临床试验—— RADICALS-RT，ANZUP RAVES 和 GETUG-AFU 17——探索了是否所有前列腺癌术后患者都需要辅助RT（ART），或者说是否早挽救放疗（SRT）只用于疾病复发的患者。（3）随着指南的预期更新，弱化或不做辅助放疗的推荐，早挽救放疗的使用必将成为标准治疗，利用率也将大大增加。
众所周知，试验证据的质量参差不齐。而I 级证据的试验数据也可以在许多不同的方面得到不同的解释，导致基于随机试验数据的指南得出不一致的推荐[1]。出于说明的目的，对于前列腺癌术后放疗时机这个问题Daniel E. 医生描述了两个对比鲜明的表型：学术纯粹主义者和学术现实主义者。
学术纯粹主义者认为，任何患者都有资格入组试验，而不管研究对象在试验中的代表性、对照组的限制性以及所选主要研究终点的稳定性如何；如果试验对预先设定的主要终点呈阳性，那么这种治疗现在就是标准治疗。这就是辅助放射治疗（ART）发生的情况。四项III期随机临床试验报道，对于接受手术并随机分组为观察组或'辅助'放射治疗（RT）组的前列腺癌患者，每项研究均达到'辅助'放疗优于观察的主要研究终点[2-5]，其中三项试验有基于生化复发的主要终点，一个试验有无转移生存的主要终点。这导致多项国际指南推荐切缘阳性或pT3期的患者应进行术后辅助放疗。
学术现实主义者接受随机分配的代表性，也承认随机性试验的不完善性。例如，在四个'辅助（放疗）'的试验中，有三项入组了术后可检测到PSA的患者——SWOG 8794、EORTC 22911和芬兰试验，这些患者在接受'辅助'RT之前就检测到PSA升高，分别占入组患者的33%、30%和30%[3-6]。因此，这三项试验实际上不完全是辅助性放疗试验。其次，对术后生化复发的前列腺癌患者的标准治疗是挽救性放疗（SRT）。到目前为止，没有其他疗法更具有治疗潜力。然而，在SWOG和EORTC的试验中，观察组中只有33%的患者接受了SRT，并且接受SRT的PSA中位数分别为1.0和1.7ng/mL。这被归类为晚期 SRT，其实，只有<30% 的患者在如此高的 PSA 下给予SRT能够得到长期的疾病控制。芬兰试验确实给大约85%的观察组生化复发的患者进行了SRT，但根据今天的标准（中位PSA为0.7ng/mL），SRT的给予也是太晚了[3]。
学术纯粹主义者建议所有具有不良病理学因素的前列腺癌患者行术后辅助放疗。学术现实主义者建议生化复发的患者行SRT。目前的指南在很大程度上支持学术纯粹主义者的观点。然而，事实上，在美国，只有5%至10%的患者接受了辅助放疗[6]。这是否意味着学术现实主义者赢了？没有，造成的结果是，对于有病理不良因素的前列腺癌患者泌尿外科界普遍给予了过高的补偿，从而避免了ART，实际上，这部分患者并没有得到长期的密切监测，也没有接受早期SRT，更不用说任何SRT了，这是这些患者的唯一治疗选择。没有赢家，事后看来，患者也输了。
当代研究表明，只有30%的根治性前列腺切除术后(post-RP)复发的患者接受了SRT[7]。这一统计数据与SWOG试验中所看到的结果几乎相同，这也表明，实践在30多年里并没有改变。此外，当代临床实践表明，只有一半的患者在PSA<0.5 ng/mL时接受了SRT，这时的治愈机会是最高的[7]。因此，这场古老辩论的结果就是导致病人因为避免使用 ART 和 SRT 反而受到伤害。
二、Daniel E. 医生解释了这4个'辅助'临床试验并讨论了所有注意事项，如下：（1）对于前列腺癌术后有不良病理因素的中危和高危患者，包括疾病复发的患者，早挽救（放疗与晚挽救放疗相比，早挽救放疗的远处转移率和总生存率更优。辅助放疗和早挽救放疗优于不放疗或晚挽救放疗（SWOG试验）。（2）对于有不良病理因素的低危和中危患者，包括疾病复发的患者，早期放疗与晚期放疗相比，远处转移率的改善较小（芬兰试验：2处与4处转移事件，HR 0.49[3]；ARO 96-02试验：14% vs. 17%[2])。辅助放疗和早期挽救放疗可能会优于不放疗或晚挽救放疗（ARO试验和芬兰试验）。
三项新的III期临床试验进一步证明了这些观点，这些试验使该研究更具相关性：是否所有患者都需要辅助放疗，是否早挽救放疗只用于疾病复发的患者？RADICALS-RT、ANZUP RAVES和 GETUG-AFU 17 试验尽管存在差异，但都令人信服地表明，经过中期随访，早期 SRT 与 ART 相比，生化复发率相似，但可以使一部分患者避免了放疗[8-10]。因此，这些试验提供了I级证据，证明当100%的患者在生化复发时可以获得早期SRT（PSA约为0.2ng/mL），就可以避免ART。
首先，这些试验几乎没有入组淋巴结阳性或精囊腺受侵的高危患者。
其次，虽然对这三项试验的ARTISTIC 荟萃分析展示了按临床病理学特征进行的亚组分析，但这只是一个综合的研究水平分析，而不是单个患者水平的分析[11]。因此，由于这些试验没有合并，几乎所有的亚组分析都大大不足。如果这些试验能够汇总个体患者数据并评估复发风险最高患者ART与早期SRT相比的差异，那将是非常有益的。但是，考虑到极高危患者的少见情况，即使汇总了这些数据，入组这些试验的高危患者仍然太少。
这些患者入组之所以如此关键，是因为泌尿外科医生增加了高危和极高危前列腺癌患者的手术几率。与之前讨论的试验不同，现在治疗前PSA > 30、cT3b、活检Gleason评分9~10以及可疑或确定的盆腔淋巴结转移，这些情况接受手术的患者并不少见。纪念斯隆·凯特林癌症中心的估测表明，>90%的患者在手术后会复发，因此不能反映在三项试验中观察到的结果。
综合所有七个试验，结合术后放疗真实世界的数据，我们可以学到什么？总结要点如下：
1.美国目前 ART、SRT 和早期 SRT 的应用率估计分别为 < 10%、< 30% 和 < 15%。因此，如果早期SRT利用率得不到显著增加，而患者只进行单一手术治疗，其结果将不理想。2.如果早期 SRT 的利用率增加并成为标准治疗，那么可以预测 ART 可只应用于淋巴结阳性或具有多种不良因素的患者（例如，Gleason评分 9-10分，精囊腺受侵，切缘阳性，非常高的Decipher评分（> 0.8）。然而，我建议这些患者前列腺根治术后即开始激素剥夺治疗，以让他们愈合近6个月，然后再开始辅助放疗。当然，这部分患者需要更多的试验数据。由于目前指南的预期更新，消除或弱化对 ART 的推荐，早期 SRT 必将成为标准治疗。患者和医生必须明白，大多数预后不好中危和高危前列腺癌患者将在某些时候会生化复发，或需要后续治疗（如果单独行手术治疗），并且必须密切随访。近期发表的CALGB 90203随机试验证实了此观点，该试验包括了NCCN分组为中危和高危的前列腺癌患者[12]。397例患者被随机分组为未接受新辅助化疗和激素剥夺治疗且刚刚接受手术治疗组，其中87例（22%）接受了ART，另外206例（52%）在生化复发前进行了挽救放疗，以及57例 （14%）发生生化复发。这仅是6年的中位随访数据。因此，近90%的患者将需要手术治疗外的其他治疗，并且随着随访的时间延长，这种治疗有望增加。这些发现在各个试验中高度一致。SWOG试验表明，89%的Gleason评分≥7的患者在手术后生化复发[4]。SPCG-4 III期随机试验进一步证实了这一点，该研究在预先指定分析中按风险组评估结果，研究人员表明，对于高危患者，手术相比较于主动监测转移率和生存率只有很小的绝对改善（2%至5%）[13]。同样，PIVOT随机试验显示，与观察组相比，接受手术的CAPRA高危前列腺癌患者的限制性平均生存时间在数值上更差（限制平均生存时间差-1.2 （-4.6 至 2.2）年，以及Gleason评分8-10分的患者数值上显示更差的总生存率- 8.5%（-27% 至 10%）[14]。这些只是这些大型试验的一小部分，但不幸的是，这些是我们拥有的最佳数据，与观察等待相比，使用ART 和早期SRT的手术患者受益匪浅。重要的一点就是，预后不良中危或高危前列腺癌患者强烈推荐术后放疗，目前尚无法确定没有术后放疗的单纯手术的获益，不过显然会导致次优结果。1.Spratt DE. Seeking Consistency in Guidelines: Level of Evidence, Trial Endpoints, and Personalized Recommendations. Pract Radiat Oncol . 2019;9:496-500.2.Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol . 2009;27:2924-2930.3.Hackman G, Taari K, Tammela TL, et al. Randomised trial of adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy versus radical prostatectomy alone in prostate patients with cancer with positive margins or extracapsular extension. Eur Urol . 2019;76:586-595.4.Swanson GP, Thompson IM, Tangen C, et al. Update of SWOG 8794: Adjuvant Radiotherapy for pT3 Prostate Cancer Improves Metastasis Free Survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:S31.5.Bolla M, van Poppel H, Tombal B, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2012;380:2018-2027.6.Dess RT, Morgan TM, Nguyen PL, et al. Adjuvant versus early salvage radiation therapy following radical prostatectomy for men with localized prostate cancer. Curr Urol Rep . 2017;18:55.7.Hawken SR, Spratt DE, Qi J, et al. Utilization of salvage radiation therapy for biochemical recurrence after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2019;104:1030-1034.8.Parker CC, Clarke NW, Cook AD, et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet . 2020;396:1413-1421.9.Sargos P, Chabaud S, Latorzeff I, et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy (GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2020;21:1341-1352.10.Kneebone A, Fraser-Browne C, Duchesne GM, et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol . 2020;21:1331-1340.11.Vale CL, Fisher D, Kneebone A, et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta-analysis of aggregate data. Lancet . 2020;396:1422-1431.12.Eastham JA, Heller G, Halabi S, et al. Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemohormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol . 2020;38:3042-3050.13.Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med . 2014;370:932-942.14.Wilt TJ, Vo TN, Langsetmo L, et al. Radical Prostatectomy or Observation for Clinically Localized Prostate Cancer: Extended Follow-up of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Eur Urol . 2020;77:713-724
