深度总结｜2019年—2020年胰腺癌放射治疗新进展
2017年我国胰腺癌发病人数为8.36万，发病率为5.92/10万，较1990年分别增长230.94%和180.45%，发病人数逐年增加［1］。胰腺癌患者发病时症状不明显，其中67%在确诊时已发生转移，放疗、手术切除、化疗、靶向药物、免疫疗法等众多肿瘤治疗方式，单独或者联合治疗可使胰腺癌患者预后得到一定改善，但与其他肿瘤疗效相比仍较差。胰腺癌患者1年总生存（OS）率为30%，其中非转移性为60%，转移性为15%［2］。
放疗设备、影像技术、人工智能等方面的研究迅速进展，使放疗已进入精准时代，图像引导放疗、多模态影像勾画靶区、放疗信息化系统等标志着精准放疗特征的装备，逐渐为各个放疗中心所必备。随着精准“放疗武器”的完备，相应放疗治疗模式也对应改变，从常规剂量模式逐渐向大分割、立体定向放射治疗（SBRT）方向发展，靶区范围从大范围照射到可见病灶放疗。我国胰腺癌放疗的技术和理念并不落后于国外，早在上个世纪末已开始采用X刀或伽马刀治疗胰腺癌，高剂量少分次放疗剂量模式也相应提出，数据结果优于常规剂量模式。回顾近两年胰腺癌放疗相关文献，内容主要包括剂量模式、放疗技术、临床结果、联合治疗及预后影响五方面，现做以下文献综述。
1放疗技术进展
放疗靶区范围的确定是精准放疗的重要环节之一，多模态影像联合有利于胰腺癌靶区的勾画。磁共振成像（MRI）具有较高的软组织分辨率，可提高放疗计划中胰腺肿瘤勾画的准确性。Caravatta等［3］进行了一项多中心参与的胰腺肿瘤勾画研究，评估MRI与CT在胰腺癌大体肿瘤体积（GTV）和十二指肠勾画方面的一致性，结果发现MRI在临界可切除病例中较CT拥有较小的GTV，CT和MRI-GTV平均体积分别为（21.6±9.0）cm3和（17.2±6.0）cm3，观察者之间基本一致。PET是一种可以定量评价体内生化改变的显像技术，PET与CT以及MRI的影像融合定位，对转移淋巴结的定性有重要帮助。
“FLASH”放疗具有超高剂量率，与传统的剂量率放疗相比，在保持肿瘤疗效的同时能减少正常组织的损伤。Diffenderfer等［4］在此基础上设置了一种新型的放疗装置，使用双散射质子进行“FLASH”质子放射治疗，通过剂量学和生物学研究与标准质子放疗相比，减少了早反应细胞的丢失和晚期纤维化，而并没有降低对肿瘤的抑制。Bourhis等［5］使用“FLASH”治疗了世界第1例临床肿瘤患者，该患者患有多重耐药CD30+T细胞性淋巴瘤，此前接受系统治疗后皮损仍在进展，病灶已侵及全身皮肤，共已接受了110余分次的常规剂量率放疗，此次在90 ms内接受15 Gy，照射3周后患者只出现了Ⅰ级的皮炎和水肿，在5个月后评估疗效发现肿瘤控制良好。但是具体的脉冲给量方式、照射分割模式的确定仍需更多研究结果的支持。
2放疗模式进展
放疗剂量模式改变是精准放疗时代到来的代表性标志，这在胰腺癌放疗模式变化中表现的最为突出。因胰腺癌组织对放射线不敏感的生物学特点，尽可能给予高剂量放疗才能取得好的疗效，45~50.4 Gy、单次1.8~2.0 Gy常规分割放疗（CFRT）主要被用于以辅助为目的治疗中，在应用于可见病灶、放化疗为主的治疗方式时，推荐采用包括大分割、SBRT的高剂量少分次放疗模式。Xiang等［6］回顾分析美国国家癌症数据库（NCDB）2010年—2015年可切除胰腺癌接受新辅助治疗的资料，结果发现175例SBRT新辅助放疗联合化疗较1355例新辅助单独化疗患者，延长了OS（30个月 vs 21个月，P=0.02），同样较552例CFRT延长生存时间（29个月 vs 16个月，P=0.002）。类似的结果也被Tchelebi等［7］的荟萃分析结果所证实，SBRT的2年OS率高于CFRT（26.9% vs 13.7%，P=0.004），其中SBRT多采用30 Gy/5F模式，生物等效剂量（BED）1048 Gy，在该荟萃分析中入组的SBRT患者大部分是接受胰腺癌新辅助治疗，因此，上述报道仅说明该种SBRT剂量模式在新辅助放疗中占优势。
大分割放疗模式最近在胰腺癌放疗领域异军突起，被认为可能优于SBRT模式，剂量学研究［8］显示15次模式的基础上增加靶区内部剂量，较5次模式更容易达到BED10=100 Gy。与3~5次的SBRT相比，10~15次的大分割放疗未来可能是胰腺癌放疗的主要方式，目前尚缺少两种模式比较的临床试验研究。
3各期临床进展
3.1 术前放疗
胰腺癌新辅助放疗在理论上较术后辅助放疗占优势，不增加围手术期病死率［9］，而且最近的荟萃分析［10］显示新辅助可降低胰十二指肠切除术后胰瘘的风险。近期胰腺癌放疗的临床报道以术前放化疗多见，多篇文献报道了前瞻性单臂的研究结果［11-13］，放疗剂量模式采用CFRT为主，研究对象为可切除或/和临界可切除胰腺癌患者，术后R0患者的中位OS为34.8~55.3个月。2020年ASCO会议上发布了Ⅱ期前瞻性临床试验—ESPAC-5F研究结果，各种新辅助方案治疗临界可切除患者的次要研究终点1年OS率优于直接手术患者（77% vs 42%），其中16例患者接受CFRT联合卡培他滨1年OS率为64%。Versteijne 等［14］报道了Ⅲ期临床试验PREOPANC的结果，术前放化疗组中放疗剂量36 Gy/15F，联合吉西他滨1 g/m2化疗，119例可切除或临界可切除胰腺癌接受术前放化疗的中位OS为16.0个月，127例立即手术切除肿瘤的患者为14.3个月（P=0.096)，术前放化疗患者R0切除率为71%（51/72），立即手术的患者R0切除率为40%（37/92）（P＜0.001）。上述研究结果证实术前放化疗可延长患者的生存时间，增加了术前放化疗在胰腺癌治疗方面的循证医学证据。
3.2 术后放疗
术后放疗的作用仍受到质疑，近期研究报道均为回顾性研究，通过对比、分层分析认为R1切除、淋巴结阳性患者可能从术后放疗中获益。Lutsyk等［15］回顾分析134例胰腺癌患者术后接受化疗或放化疗的预后情况，41例R1切除，其中26例患者接受放化疗中位OS为23个月，15例单独化疗患者中位OS为12个月，差值具有统计学意义（P=0.01）。Kamarajah等［16］统计了NCDB中10年的胰腺癌切除术后R0患者资料，分析术后放疗对患者预后的意义，经配比后术后放疗组和无放疗组均为3860例，两组的生存期有统计学差异，中位OS分别为25.8个月和23.9个月，5年OS率分别为27% 和24%。分层和多因素交互作用分析表明，生存获益仅限于淋巴结阳性疾病患者：N1（HR=0.68，95%CI: 0.62~0.76，P=0.007）和N2（HR=0.59，95%CI: 0.54~0.64，P=0.04）。
3.3 局部晚期患者放疗
局部晚期胰腺癌放疗的报道目前多采用SBRT放疗模式，但总体的照射剂量并不高，并未达到真正的高剂量少分次放疗模式。Shen等［17］单中心回顾56例局部晚期胰腺癌接受SBRT的预后结果，放疗中位剂量40 Gy/5F，联合吉西他滨和卡培他滨化疗，中位OS和中位无进展生存期（PFS）从诊断时算起分别为19个月和12个月，1年、2年OS率分别为82.1%和35.7%，2例（3.6%）患者出现急性3级十二指肠梗阻症状，3例（5.4%）出现晚期3级胃肠道毒性，2例（3.6%）发生4级晚期放射性肠炎和肠穿孔。Arceli等［18］回顾了多中心采用SBRT技术按照中位剂量BED1048Gy，单独或联合化疗治疗局部晚期胰腺癌的资料，结果显示2年中位OS率33.8%，局控率55.8%，照射剂量是患者OS和局控率的独立预后因素。
3.4 转移性胰腺癌放疗
在转移性胰腺癌中的治疗作用除了止痛、减轻肿瘤压迫等，对于孤立性转移或复发患者，在提高局控的基础上，有延长患者生存的可能［19］。Scorsetti等［20］回顾性分析41例孤立性转移性胰腺癌接受SBRT治疗结果，中位局控时间39.9个月，中位OS为23个月，1年和2年OS分别为79.9%和46.7%。Shi等［21］回顾性分析31例胰腺癌根治术后孤立性局部复发接受放化疗结果，中位总剂量56.0 Gy，1.8～2.15 Gy/次，中位局部区域无进展时间是12.0个月，中位OS为23.6个月，3级急性毒性反应3例（9.7%)，晚期1例（3.2%）。
4系统药物联合
胰腺癌接受放疗后局部疗效明显，但因肿瘤进展迅速，大部分患者会出现远处转移，如果转移风险得不到降低，放疗的局部疗效转化成长期生存的结果有限，有研究［22］发现2010年—2014年与1988年—1996年相比，在美国接受放疗的局部晚期胰腺癌患者总OS延长了3个月。一项回顾NCDB数据的研究［23］显示，放疗与多药联合新辅助治疗均为患者术后病理缓解程度的影响因素。为此，推荐在胰腺癌放疗时联合全身系统治疗。
为提高全身的治疗效果，近期报道的研究多以放疗前联合多药联合的强力化疗方案为主。Thanikachalam等［11］开展了一项前瞻性Ⅱ期可切除或临界可切除胰腺癌新辅助放化疗的研究，24例患者接受2周期FOLFOX方案化疗后，13例患者接受CFRT同步吉西他滨化疗，11例患者（84.6%）R0切除，中位OS是34.8个月，2年OS率75%。Garnier等［24］前瞻性研究187例局部晚期胰腺癌诱导化疗后同步放化疗或继续化疗的预后结果，诱导化疗方案同样为FOLFIRINOX，放疗54 Gy/30F期间同步卡培他滨，统计结果发现尽管同步放化疗与单独化疗相比患者OS无差异，但拥有更长的PFS（13.3个月 vs 9.6个月，P＜0.01）。
胰腺癌的靶向药物除了通过基因检测提示少量患者有效外，绝大多数患者无有效的靶向药物使用。胰腺癌微卫星不稳定的极少，肿瘤突变负荷值普遍低，微环境中免疫细胞缺少，至今其免疫疗法无有效的结果报道，但有学者推测放疗能使肿瘤释放更多的抗原，改变胰腺癌免疫微环境，更有利于免疫药物发挥作用，相关的研究正在进行中。
5影像预后预测
5.1 CT影像组学
目前可用的临床预测模型并不能很好地预测胰腺癌的治疗结果，放射组学通过从影像中提取高通量信息进行深层挖掘分析，可实现肿瘤的预后预测。Parr等［25］利用胰腺癌CT的放射学特征来制作预后预测模型，并将其与传统的临床模型进行比较，对74例接受SBRT的胰腺癌患者放疗前增强CT影像资料进行提取和分析，筛选了800多个放射组学特征，制定的放射学特征预测模型比临床模型获得了更好的总体OS预测性能（平均一致性指数：0.66 vs 0.54），比临床模型更好地预测复发（平均AUC为0.78 vs 0.66）。
5.2 MRI影像组学
为探讨MRI影像组学预测胰腺癌SBRT疗效的可能，SimPson等［26］收集低场强（0.35T）MRI引导下胰腺癌患者SBRT过程中每次治疗前的MRI图像，提取其中的放射学特征，统计这些特征与放疗后疗效关系，初步发现这些MRI的放射学特征可以作为患者对治疗反应的预测性信息。MRI图像的放射组学特征指标多于CT，如何有效的利用这些特征值得今后深入研究。
5.3 PET代谢指标
关于PET对胰腺癌放疗后疗效预测或预示的报道较多。Su等［27］发现当PET 40%代谢性肿瘤体积（MTV）＜5.6 cm3时，SBRT后胰腺癌患者拥有更长的OS和PFS，MTV是OS和PFS的独立预后因素。Incerti等［28］认为病灶糖酵解总量（ΔTLG）50与OS、PFS、无局部复发生存有关。
总之，精准放疗技术不断提高，多模态影像结合勾画靶区，“FLASH”放疗可更好的保护正常组织，放疗剂量模式向高剂量少分次方向发展。放疗贯穿于胰腺癌各个期别，其中新辅助放疗的作用得到进一步证实，多药联合的强力化疗方案是放疗的主要联合方式。CT、MRI的放射组学特征可作为预测胰腺癌放疗结果的预测方式，此外，PET代谢指标及超声造影定量参数也可对胰腺癌放疗效果有预测或预示作用。
参考文献:
［1］XU XH, ZENG XY, WANG LJ, et al. The disease burden of pancreatic cancer in China in 1990 and 2017［J］. Chin J Epidemiol, 2019, 40(9): 1084-1088. (in Chinese)
徐晓慧， 曾新颖， 王黎君， 等. 1990年与2017年中国胰腺癌疾病负担分析［J］. 中华流行病学杂志, 2019, 40(9): 1084-1088.
［2］PILGRIM C, TE MARVELDE L, STUART E, et al. Population-based analysis of treatment patterns and outcomes for pancreas cancer in Victoria［J］. ANZ J Surg, 2020, 90(9): 1677-1682.
［3］CARAVATTA L, CELLINI F, SIMONI N, et al. Magnetic resonance imaging (MRI) compared with computed tomography (CT) for interobserver agreement of gross tumor volume delineation in pancreatic cancer: A multi-institutional contouring study on behalf of the AIRO group for gastrointestinal cancers［J］. Acta Oncol, 2019, 58(4): 439-447.
［4］DIFFENDERFER ES, VERGINADIS II, KIM MM, et al. Design, implementation, and in vivo validation of a novel proton FLASH radiation therapy system［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020, 106(2): 440-448.
［5］BOURHIS J, SOZZI WJ, JORGE PG, et al. Treatment of a first patient with FLASH-radiotherapy［J］. Radiother Oncol, 2019, 139: 18-22.
［6］XIANG M, HEESTAND GM, CHANG DT, et al. Neoadjuvant treatment strategies for resectable pancreas cancer: A propensity-matched analysis of the National Cancer Database［J］. Radiother Oncol, 2020, 143: 101-107.
［7］TCHELEBI LT, LEHRER EJ, TRIFILETTI DM, et al. Conventionally fractionated radiation therapy versus stereotactic body radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer(CRiSP): An international systematic review and meta-analysis［J］. Cancer, 2020, 126(10): 2120-2131.
［8］BERTHOLET J, HUNT A, DUNLOP A, et al. Comparison of the dose escalation potential for two hypofractionated radiotherapy regimens for locally advanced pancreatic cancer［J］. Clin Transl Radiat Oncol, 2019, 16: 21-27.
［9］AZIZ H, ZEESHAN M, JIE T, et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy is associated with adverse outcomes in patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer［J］. Am Surg, 2019， 85(11): 1276-1280.
［10］KAMARAJAH SK, BUNDRED JR, BOYLE C, et al. Impact of neoadjuvant therapy on post-operative pancreatic fistula: A systematic review and meta-analysis［J］. ANZ J Surg, 2020, 90(11): 2201-2210.
［11］THANIKACHALAM K, DAMARLA V, SEIXAS T, et al. Neoadjuvant Phase II trial of chemoradiotherapy in patients with resectable and borderline resectable pancreatic cancer［J］. Am J Clin Oncol, 2020, 43(6): 435-441.
［12］TRAN NH, SAHAI V, GRIFFITH KA, et al. Phase 2 trial of neoadjuvant FOLFIRINOX and intensity modulated radiation therapy concurrent with fixed-dose rate-gemcitabine in patients with borderline resectable pancreatic cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020, 106(1): 124-133.
［13］EGUCHI H, TAKEDA Y, TAKAHASHI H, et al. A prospective, open-label, multicenter phase 2 trial of neoadjuvant therapy using full-dose gemcitabine and S-1 concurrent with radiation for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Ann Surg Oncol, 2019, 26(13): 4498-4505.
［14］VERSTEIJNE E, SUKER M, GROOTHUIS K, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: Results of the dutch randomized phase Ⅲ PREOPANC trial［J］. J Clin Oncol, 2020, 38(16): 1763-1773.
［15］LUTSYK M, BEN-YOSEF R. The role of radiotherapy in resected r0/r+ pancreatic cancer: A real-life single-institution experience［J］. Am J Clin Oncol, 2020, 43(3): 187-192.
［16］KAMARAJAH SK, SONNENDAY CJ, CHO CS, et al. Association of adjuvant radiotherapy with survival after margin-negative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma: A propensity-matched National Cancer Database (NCDB) Analysis［J］. Ann Surg, 2021, 273(3): 587-594.
［17］SHEN ZT, ZHOU H, LI AM, et al. Clinical outcomes and prognostic factors of stereotactic body radiation therapy combined with gemcitabine plus capecitabine for locally advanced unresectable pancreatic cancer［J］. J Cancer Res Clin Oncol, 2020, 146(2): 417-428.
［18］ARCELLI A, GUIDO A, BUWENGE M, et al. Higher biologically effective dose predicts survival in sbrt of pancreatic cancer: A multicentric analysis (PAULA-1)［J］. Anticancer Res, 2020, 40(1): 465-472.
［19］ZHANG AM， CHANG XY， LI WG， et al. Clinical effect of CyberKnife radiosurgery in locally advanced pancreatic cancer or pancreatic cancer with distant metastasis［J］. J Clin Hepatol, 2019, 35(1): 143-146. (in Chinese)
张爱民， 常小云， 李文刚， 等． 射波刀治疗局部进展期及合并远处转移胰腺癌的效果分析［J］. 临床肝胆病杂志， 2019， 35(1): 143-146．
［20］SCORSETTI M, COMITO T, FRANCESCHINI D, et al. Is there an oligometastatic state in pancreatic cancer? Practical clinical considerations raise the question［J］. Br J Radiol, 2020, 93(1106): 20190627.
［21］SHI W, JIANG R, LIANG F, et al. Definitive chemoradiotherapy and salvage chemotherapy for patients with isolated locoregional recurrence after radical resection of primary pancreatic cancer［J］. Cancer Manag Res, 2019, 11: 5065-5073.
［22］LI Y, LIU W, ZHAO L, et al. The main bottleneck for non-metastatic pancreatic adenocarcinoma in past decades: A population-based analysis［J］. Med Sci Monit, 2020, 26: e921515.
［23］KHATTAB A, PATRUNI S, ABEL S, et al. Long-term outcomes by response to neoadjuvant chemotherapy or chemoradiation in patients with resected pancreatic adenocarcinoma［J］. J Gastrointest Oncol, 2019, 10(5): 918-927.
［24］GARNIER J, EWALD J, MARCHESE U, et al. Outcomes of patients with initially locally advanced pancreatic adenocarcinoma who did not benefit from resection: A prospective cohort study［J］. BMC Cancer, 2020, 20(1): 203.
［25］PARR E, DU Q, ZHANG C, et al. Radiomics-based outcome prediction for pancreatic cancer following stereotactic body radiotherapy［J］. Cancers (Basel), 2020, 12(4)L 1051.
［26］SIMPSON G, SPIELER B, DOGAN N, et al. Predictive value of 0.35 T magnetic resonance imaging radiomic features in stereotactic ablative body radiotherapy of pancreatic cancer: A pilot study［J］. Med Phys, 2020, 47(8): 3682-3690.
［27］SU W, REN S, ZHU X, et al. Standardized thresholds of volume-based PET/CT parameters predicting survival of patients with pancreatic head cancer treated with stereotactic body radiation therapy［J］. Ann Nucl Med, 2020, 34(6): 379-387.
［28］INCERTI E, VANOLI EG, BROGGI S, et al. Early variation of 18-fluorine-labelled fluorodeoxyglucose PET-derived parameters after chemoradiotherapy as predictors of survival in locally advanced pancreatic carcinoma patients［J］. Nucl Med Commun, 2019, 40(10): 1072-1080.
任刚, 王颖杰. 2019年—2020年胰腺癌放射治疗新进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(3): 733-736.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇