专栏 | 肿瘤转移的“钻头”——MMPs

作者：解螺旋.流氓兔 解螺旋原创

转载请注明来源：解螺旋，医生科研助手

在肿瘤君从原发瘤进入循环系统，从循环系统进入继发器官过程中，粘附分子是肿瘤转移过程中一个必不可少的助力，那肿瘤转移过程还牵扯到其他哪些坏家伙呢？今天兔子就介绍另一组重要的分子——基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase, MMP)，它起着溶解剂的作用，帮助肿瘤冲破各种束缚从一个地方“钻出来”转移到另一个地方再“钻进去”。

细胞外基质和基底膜的降解与破坏是肿瘤转移多阶段过程中的重要步骤。细胞外基质和基底膜的主要成分可分为胶原、层黏连蛋白和纤维结合素等，肿瘤君想要从一个地方到另一个地方，就是要把这些东西都干掉，于是肿瘤君的溶解部队——基质金属蛋白酶（MMP）粉墨登场。

MMPs与癌症的关系

MMPs由一系列锌离子依赖的蛋白溶解酶家族组成且高度保守的一类酶，广泛分布于植物、无脊椎动物及脊椎动物中。1962年由Gross在蛙尾实验中首次发现，目前已知的人源MMPs有26种。

正常生理状态下，MMP与组织金属蛋白酶抑制剂(tissueinhibitors of metalloproteinases，TIMP)共同调控ECM的更新，维持细胞的稳定性。MMP失调能破坏肿瘤君侵袭的组织屏障，通过促进基质的降解从而促进肿瘤君突破基底膜和细胞外基质，侵袭至周围组织和转移至远处，或间接通过释放与基质相关的生长因子来促进肿瘤的生长、侵袭和转移。通过检测肿瘤君周围MMPs的表达水平可在一定程度上判断其侵袭性。因此，MMP已成为肿瘤研究和开发抗肿瘤药物的有吸引力的靶点。同时MMPs可调节肿瘤君与基质的粘附，影响粘附因子的效力。

MMPs大小各异，作用底物不尽相同，但在结构上具有较高的同源性。大致含有前肽结构域、催化结构域、信号结构域和血色素样结构域等。

根据结构和作用底物的不同，基质金属蛋白酶可大致分为五类：

类型	代表	作用底物
1）胶原酶	MMP-1、8、13	底物主要为间质胶原，即I、II、III和VII、X型胶原，不能降解明胶和IV型胶原
2）明胶酶	MMP-2、9	IV型胶原和明胶，还可降解VII、IX、X型胶原和层黏连蛋白
3）基质溶解酶	MMP-3、10、11	基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维黏连蛋白、层黏连蛋白等。同时还可以降解部分胶原以及激活部分MMPs前体
4）膜结合型基质金属蛋白酶	MMP-14、15、16、17、24、25	是MMPs的受体，也是MMPs的激活剂，降解胶原以及层黏连蛋白
5）其他基质金属蛋白酶	MMP-19、20、23、28	——

由于MMP的过表达程度与肿瘤的恶性程度密切相关，如何调控MMP的活性成为抗肿瘤研究中的一个重要关注点。MMP在基因转录合成后，以非活化的酶原状态存在，只有在相应活化因子调节激活后才发挥生物学功能。因而我们可以从基因转录水平、酶原水平（无活性酶前体经蛋白水解作用才能激活）以及特异性抑制因子水平对其进行调控。

TIMPs是MMP体内的天然抑制剂，然而MMPs在肿瘤组织中往往表达量很高，TIMPs并不足以抑制MMPs的活性。目前很多实验室正在开发合成的MMP抑制剂以及中草药中一些天然成分，它们可都是抗癌药物的研发热点。不过由于MMP并非只表达于肿瘤组织中，在正常生理过程中也发挥作用，如何提高MMP抑制剂的特异性以及靶向性可要注意了！

如果你是一只研究药物或基因对肿瘤细胞侵袭性的影响，在苦苦寻找机制的科研汪，不妨关注一下MMPs，说不定你研究的药物或基因，正好通过它来发挥作用呢？