胖子又被发文章了！研究证明肥胖居然和胃肠癌有莫大的关系
一、成果短讯：
2018年10月15日，爱尔兰都柏林三一学院 John V. Reynolds的团队在国际期刊Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology 发表了题为“ Obesity and gastrointestinal cancer: the interrelationship of adipose and tumour microenvironments“ 的文章，报道了肥胖与胃肠道癌：脂肪与肿瘤微环境的相互关系的研究成果。
二、内容概要：
人们已经越来越认识到肥胖与许多癌症类型之间存在关联，但是对肥胖的各种局部和系统影响是如何调控肿瘤微环境（TME）中肿瘤发生，肿瘤发展和治疗反应相关的关键细胞和非细胞的机制知之甚少。
TME是复杂的细胞环境，其中肿瘤与血管，免疫细胞，成纤维细胞，骨髓衍生的炎性细胞，信号分子和细胞外基质一起存在。肥胖，特别是内脏肥胖，可能加剧与脂肪微环境和TME相关的主要通路的失调，其相互作用促进处于上皮细胞中的癌发生。肥胖的肿瘤促进作用可以在局部水平以及通过与脂肪组织炎症相关的循环炎症，生长因子和代谢介质以及旁分泌和自分泌作用系统地发生。这篇综述探讨了内脏肥胖与胃肠癌相关的主要途径，包括炎症，缺氧，基质和免疫细胞功能改变，能量代谢和血管生成。
亮点
流行病学证据表明，肥胖是胃肠道多个部位癌症发生的危险因素，包括食道，肝脏，结肠，胃贲门和胰腺。
肥胖的免疫，代谢和炎症相关特性越来越被了解，但它们如何影响包括肿瘤细胞，血管，免疫细胞，成纤维细胞和细胞外基质的肿瘤微环境（TME）的机制仍不清楚。
肥胖个体的脂肪组织中脂肪干细胞增加; 在小鼠模型中，这些细胞迁移到肿瘤部位并分化成可能影响TME的细胞类型。
TME内的间质纤维化可以影响细胞因子信号传导，上皮细胞形态和干细胞分化。脂肪细胞干细胞可能是癌症相关成纤维细胞的来源，肥胖可能在肿瘤内与纤维化相关的信号中起作用。
TME中的代谢重编程与肥胖，缺氧和血管生成相关。这些过程紧密相关，是一个潜在的靶点，不仅影响肿瘤而且影响TME内的免疫或炎性细胞。
肥胖症治疗学或代谢手术与肥胖患者的代谢特征改善和癌症发展的显着降低有关。
三、综述内容：
表1 | 高BMI时胃肠癌的相对风险。来自国际癌症研究机构（IARC）工作组报告的meta分析数据
图1 | 肥胖中的肿瘤微环境。肥胖状态下的肿瘤微环境的特征在于增加的脂肪细胞衍生的干细胞（ASCs）的数量。还存在增加的成纤维细胞数量和增加的细胞外基质（ECM）沉积以及不同免疫细胞群的数量和活化的增加。 ASCs可以分化为成纤维细胞，并且这一过程可能由肿瘤细胞分泌的因子促进，例如转化生长因子-β或血小板衍生的生长因子。肥胖刺激间质纤维化，并且在肥胖小鼠的肿瘤中注意到ECM机制的改变。ASC衍生的促血管生成因子也可能影响肿瘤血管分布。肥胖小鼠与瘦鼠相比，肿瘤血管分布增加，特别是在富含ASC的细胞缝隙中，其中与血管和脂肪细胞相邻的细胞的增殖指数增加。 MSC，间充质干细胞。
图2 |肥胖在大网膜内诱导局部炎症状态，可在多个部位诱发致癌作用。大网膜内的肥胖会导致局部炎症状态，导致炎性细胞因子，趋化因子和生长因子分泌到循环中，然后导致全身性炎症。这种全身性炎症通过脂肪的积累和炎症介质的被动引流以及免疫细胞通过门静脉系统的潜在主动迁移影响邻近器官，包括肝脏，通过释放急性期蛋白质和炎症介质进一步加剧全身炎症。慢性全身性炎症还通过激活驻留免疫细胞并触发诱导局部癌发生的炎症信号传导途径，影响包括胃，结肠和食道在内的远端部位的胃肠道器官。 AKT，蛋白激酶B; CCL2，CC-趋化因子配体2; COX2，环加氧酶2; IGF1，胰岛素样生长因子1; MAIT，黏膜相关恒定的T淋巴细胞; MAPK，丝裂原活化蛋白激酶; MDSC，髓源性抑制细胞; mTOR，雷帕霉素的机制目标; NF-κB，核因子-κB; PI3K，磷酸肌醇3-激酶; STAT3，信号转导和转录激活因子3; TH17，T辅助细胞17; VEGF，血管内皮生长因子。
图3 |瘦与肥胖大网膜，肝脏和血液中的免疫细胞组成。网膜的瘦脂肪组织的特征在于富含抗炎先天性和适应性免疫细胞，包括CD4 + T辅助2（TH2）细胞，恒定自然杀伤T（iNKT）细胞，调节性T细胞（Treg细胞）和M2巨噬细胞，可以保持局部稳态。在肥胖的大网膜中，由于缺氧，细胞应激和释放游离脂质的肥大脂肪细胞破裂，这种体内平衡被破坏。因此，促炎免疫细胞积累，包括CD4 + TH1和CD8 + T细胞，自然杀伤（NK）细胞，B细胞，M1巨噬细胞和中性粒细胞。随着炎症细胞的这种浸润，促炎细胞因子，脂肪细胞因子和趋化因子通过门静脉系统释放到血液中并直接进入肝脏，这增加了局部和全身炎症以及通常居于健康瘦肝和血液中的免疫细胞群的变化。 CCL，CC-趋化因子配体; CRP，C-反应蛋白; MAIT，黏膜相关恒定的T淋巴细胞。
图4 | 脂肪细胞，干细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。 在肿瘤微环境（TME）中产生的趋化因子，例如CXC-趋化因子配体1（CXCL1），CXCL8，CXC-趋化因子受体4（CXCR4）和CC-趋化因子受体2（CCR2），脂肪来源干细胞(ASCs)从脂肪组织中获得，也可能从骨髓107中获得。 ASCs既作为脂肪细胞的来源（分化时），又作为脂肪因子，细胞因子和血管生成因子的来源，其反过来可能影响TME。 脂肪细胞也以旁分泌方式起作用，通过促进血管生成，肿瘤纤维化，改变的细胞外基质力学和信号传导等机制来分泌有利于肿瘤发展的因子。
图5 |癌症相关成纤维细胞在肿瘤微环境中的作用。癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）的基质细胞，其源自间充质干细胞（MSC）并且还可能来自脂肪来源的干细胞（ASCs）。 CAFs可能通过双向串扰受到ASCs的影响，因此ASCs在CAF产生的因子的影响下迁移到TME，并且ASCs引起驻留的静止成纤维细胞激活成CAFs。 ASCs的促肿瘤作用（生长因子，血管生成因子，炎症因子和缺氧因子的分泌）可能通过CAFs介导，而不是由ASCs直接介导。 CAFs分泌和重塑细胞外基质（ECM），但它们也分泌许多因子，如生长因子和促血管生成因子，这些因子促进肿瘤细胞的运动和增殖以及肿瘤血管生成的增加。 CAFs通过产生缺氧诱导因子1α（HIF1α）和乳酸脱氢酶（LDH）以及导致对局部免疫细胞浸润和肿瘤细胞的影响的炎性细胞因子而导致炎性和代谢失调TME。 CAFs，可能具有浸润性免疫细胞，也可能在肿瘤纤维化的发展中起作用，这一因素被认为是有利于通过生长因子或ECM组分促进癌性上皮细胞的持续存在。肥胖的小鼠模型显示TME内纤维化增加和ECM机制改变，进而影响局部肿瘤细胞。 HGF，肝细胞生长因子; IGF，胰岛素样生长因子; PDGF，血小板衍生生长因子; TGFβ，转化生长因子-β; VEGF，血管内皮生长因子
图6 | 肥胖脂肪组织与肿瘤微环境中细胞过程之间的联系。除了调节瘦素和脂联素水平之外，肥胖状态导致发炎的脂肪组织刺激脂肪细胞和免疫细胞分泌许多炎症，代谢和血管生成的介质。 反过来，这些介质可以刺激肿瘤微环境中许多关键细胞过程的上调和失调，包括能量代谢的改变，缺氧和失调的血管生成，这些都促进有利于促进疾病发展和影响治疗反应的肿瘤微环境。 ANG，血管生成素; HIF1α，缺氧诱导因子1α; PKM2，M2型丙酮酸激酶; VEGF，血管内皮生长因子; VEGFR，血管内皮生长因子受体
四、原文学习：