▎药明康德内容团队编辑
每个人都希望自己能活得健康长寿，但随着年龄增长，我们总会觉得自己的体力和智力逐渐开始力不从心。佛教的“八苦”中，老、病、死就独占其三，可见数千年来人类对衰老的恐惧已是根深蒂固。最近，一群来自德国的科学家用分子生物学的方法，对衰老有了更清晰的认知。他们发现衰老会让细胞的“排毒”能力下降，让身体无法清除有害的蛋白，让它们在细胞里不断积累。如果能减少这些蛋白的积累，就可以延长寿命！
这项研究今日在线发表在顶尖学术期刊《自然》上。《自然》同期还刊发专文，特意介绍这项亮点工作。时间先回到2004年。当年的诺贝尔化学奖颁发给了三位科学家，表彰他们发现了“泛素介导的蛋白降解系统”。这个系统听起来复杂，理解起来不难，就是细胞会给不要的蛋白质打上“泛素”标签，然后送去降解，就像是垃圾回收一样。
图片来源：The Nobel Prize in Chemistry 2004. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Tue. 27 Jul 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/>这种类似于细胞“排毒”的机制，对维持细胞的稳态至关重要。而另一方面，如果细胞出现各种问题，本身就容易驱动衰老。那么细胞“排毒”与细胞衰老之间，有没有什么关联呢？科学家们使用质谱分析的方法，测量了不同年龄的线虫（一种生物学研究中常用的动物）体内的蛋白水平。研究果然发现，与年轻线虫相比，年长线虫体内的泛素化水平，表明它们的细胞降解垃圾蛋白的效率大不如前。
▲泛素介导的蛋白降解系统参与了生命的方方面面（图片来源：参考资料[3]）
过去人们发现，使用饮食限制，或是抑制胰岛素信号通路等方式，可以延长线虫的寿命。有意思的是，在这些线虫体内，泛素化的水平不降反升，表明这一细胞的“排毒”机制维持活跃，确实和长寿有所关联。那为啥年龄一大，线虫的蛋白泛素化水平就会下降呢？研究人员们发现，居然是因为细胞里有一些酶在“开倒车”！正常情况下，细胞会在不需要的蛋白上面加上泛素，送去降解。但这些酶能把加上去的泛素再给“扯下来”，让细胞无法高效清理垃圾。与这个发现一致，倘若使用抑制这种酶的药物，就足以逆转这一现象。当年老线虫体内的蛋白降解效率恢复到年轻的水平，它们的寿命也得到了延长！
▲使用药物恢复老年线虫体内的蛋白降解效率，就可以让它们活得更久（图片来源：参考资料[1]）
这本来已经是个很重要的发现了，但科学家们并没有就此停下脚步。这套蛋白降解系统作用的范围非常广，光知道细胞“排毒”与长寿有关还不够，他们还想知道细胞排的“哪些毒”与衰老有关。为此，他们设计了一个巧妙的实验：先看看哪些蛋白在老年线虫的体内会出现泛素化水平下降，再看看哪些蛋白在蛋白降解系统发生突变的年轻线虫体内发生积累。最终，六种蛋白在这个交叉筛选中脱颖而出，研究人员们认为它们要负起线虫衰老的责任。果不其然，即便老年线虫体内的降解能力有所下降，如果降低这几个蛋白的水平，不让它们在细胞里积累，果然让线虫的寿命得到延长，证明了它们与长寿的关系。值得一提的是，其中一些蛋白的水平被降低后，线虫的寿命延长了21%！
▲降低IFB-2与EPS-8蛋白的水平，可显著延长线虫寿命（图片来源：参考资料[1]）
在这六个蛋白里，IFB-2与EPS-8蛋白的水平下降之后，延寿效果最为明显，因此它们也得到了科学家的特别关照。研究表明，这两个蛋白都和细胞骨架有关。如果它们过度积累，就会影响到肠道与肌肉，破坏它们的完整性——这正是线虫年老时出现的典型现象。
▲《自然》专文评述中对本研究的总结（图片来源：参考资料[2]）
《自然》的专文评述指出，本研究指出了未来几条通往长寿的道路——其一是抑制相关蛋白的水平。当它们不再在年老动物体内积累，就可能延长寿命；其二是考虑使用抑制“去泛素化”的酶，让老年动物也依旧保持高效的蛋白降解水平。如果这一发现能在更高级的动物，乃至人体内得到验证，无疑将有巨大的应用前景。
参考资料：
[1] Koyuncu, S., Loureiro, R., Lee, H.J. et al. Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z
[2] Protein pile-up plays havoc in ageing nematode worms, Retrieved July 28, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-02009-4
[3] Ubiquitin-mediated proteolysis, Retrieved July 28, 2021, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2004.pdf
