nature:人类可向蝙蝠学习健康之道
近日，著名病毒学家王林发在Nature发表文章阐述了蝙蝠的对病毒的免疫机制对人类抗病毒的启发。众所周知，蝙蝠是天然的病毒库，它可以与很多病毒共生。是什么造成了蝙蝠有这样的能力，我们人类能不能学习蝙蝠从而免于病毒的危害呢？
蝙蝠除了携带熟知的狂犬病毒和埃博拉病毒外，其体内还存在多种具有爆发严重疾病潜力的冠状病毒，而其宿主防御与免疫耐受间的平衡让蝙蝠格外“健康”。因此，探索参与维持这种稳态平衡的关键因子和机制，将为人类控制和对抗病毒、癌症、衰老及众多炎症疾病提供宝贵经验。
基本生物学特征
蝙蝠是对翼手目动物的通称，现有19科185属962种，是哺乳动物中唯一具有飞行能力的类群，演化年龄有6400万年。在已知的6400多种哺乳动物中，蝙蝠占了1423种，分布于世界各地（除极地、极端沙漠气候区和一些大洋岛屿外）。它常栖息于枝叶、岩石缝、洞穴和空洞树木以及人类建筑中，如谷仓、房屋和桥梁。蝙蝠的繁殖能力较低，通常采用存储精子或延长受孕时间等策略繁殖。它们食物来源多样，包括花蜜、水果、花粉、昆虫、鱼和血液。此外，蝙蝠还具有吸引人的回声定位和磁感受能力。
蝙蝠飞行过程中代谢率可达到类似体型陆生哺乳动物的2.5-3倍，热量消耗约1200卡/小时，耗去每日近一半的能量储存。不过蝙蝠具有多种代谢适应性和优化的气流模式来避免高能量消耗，否则会饥饿甚至死亡。其中之一就是心率发生显著性变化，在飞行过程中蝙蝠心率增加4-5倍，最高能达到1066次/分钟。为了补偿高强度的心脏压力，蝙蝠在休息期间每小时有数次5-7分钟的周期性心动过缓，这可节约10%的能量。
尽管蝙蝠代谢率高，体型小，但它们的寿命却比相似体重的非飞行哺乳动物长很多。换算体型后，只有19种哺乳动物的寿命超过人类，其中18种为蝙蝠（另一种是裸鼹鼠）。有记录的最长蝙蝠寿命是类似体型非飞行有胎盘哺乳动物的3.5倍。因此，蝙蝠可以为人类试图延缓死亡和提高寿命提供重要线索。
独特的病毒宿主地位
几个世纪以来，蝙蝠一直与多种传染病有关。正义单链包膜RNA冠状病毒在动物中普遍存在，这些已知的病毒中超过一半与蝙蝠相关，并可引起人类轻度到重度的呼吸道或肠道疾病。迄今，人们证实蝙蝠是冠状病毒的丰富来源。
蝙蝠病毒，尤其是冠状病毒的溢出事件越来越多，这被认为与气候变化，人类城市化压力，野生动物贸易和动物市场等破坏了蝙蝠赖以生存的自然生态系统有关。蝙蝠携带的病毒不仅会造成人类毁灭性灾难，在动物身上也会爆发，比如猪和马。人们已经证实新冠病毒会在人与水貂间传播。有报道显示宠物猫和狗及园区的老虎和狮子也会感染新冠病毒。预计新冠病毒存在向其它哺乳动物传播的风险，包括大猩猩和蝙蝠。
蝙蝠比其它已知的哺乳动物宿主携带更多的人畜共患病原体，且自身无症状。蝙蝠的生物学特性如何使其成为特殊的病毒宿主？一些假说认为蝙蝠冬眠期间的免疫变化或飞行时的高体温降低了病毒载量，“保护”了它们作为病毒库的地位。然而，蝙蝠细胞高温培养下的病毒滴度并没有降低。对蝙蝠代谢，线粒体动力学，先天性和适应性免疫以及代谢和免疫系统间联系等方面的研究，揭示蝙蝠的宿主防御和免疫耐受之间独特的平衡方式可能是蝙蝠与病毒间特殊关系的原因。
平衡的宿主防御-耐受系统
稳态是任何生命系统，从细胞到人体健康的究极状态，这需要不断地调整机体生化和生理过程。比如，血压的稳定是众多功能精细调节到平衡的结果，包括激素，神经肌肉和心血管系统。有效的宿主防御系统也是如此。抵抗病原体和疾病需要恰当水平的防御，一旦过度或失调又会导致细胞损伤和组织病变。
许多新型的蝙蝠传播病毒，包括“非典”病毒和埃博拉病毒呈高致病性，这与病毒引发机体免疫异常激活后产生持久或更强的免疫应答有关。相比之下，病毒感染的蝙蝠没有或只有轻微病象，即使在其组织或者血清中检测出高病毒滴度，这表明蝙蝠对病毒疾病具有耐受性。
宿主防御增强-蝙蝠作为病毒宿主的独特地位激发了人们对其免疫系统特性的研究，特别是干扰素和抗病毒活性方面。人体表达最低基线水平I型干扰素，当受到刺激时被高度诱导。相比之下，一些种类的蝙蝠组成性的表达一系列基线水平干扰素。蝙蝠体内干扰素信号中抗病毒基因基线水平的表达、动力学及诱导和功能特异性变化，可帮助蝙蝠有效控制大量贮存病毒。
此外，增强自噬在参与蝙蝠免疫调节和介导病原体清除过程中也发挥重要功能。蝙蝠热休克蛋白表达水平非常高，使细胞能在高温和高氧化应激下生存。蝙蝠的线粒体和核氧化磷酸化基因也发生适应性进化，支撑其飞行相关的巨大代谢需求。蝙蝠还在DNA损伤检查点途径上聚集大量正选基因，这对细胞死亡，癌症和衰老方面都很重要。与相似体型的非飞行哺乳动物相比，蝙蝠活性氧（ROS）的产生量减少，但仍保留了重要的抗氧化物-超氧化物歧化酶的完整活性。这表明蝙蝠线粒体清除活性氧更高效，或者ROS产生水平更低。
免疫耐受机制-自然和试验都显示出蝙蝠对病毒感染具有耐受性，即使在短暂的高病毒滴度阶段。蝙蝠如何“克制”过度或异常的先天免疫应答？不同蝙蝠基因组特征分析揭示了免疫相关基因（包括模式识别受体基因）具有一致的进化趋势。这些模式识别受体（PRR）是识别病毒入侵及引发下游信号的关键防线。STING是一种重要的PRR，可介导胞质DNA诱导信号，在机体感染、炎症和癌症中起关键作用。发现一些蝙蝠的STING高度保守区存在点突变，使STING依赖的I型干扰素应答被抑制。这种突变可能在进化上被驱使去忍耐由飞行引起宿主DNA损伤所导致的STING过度激活。
蝙蝠还可抑制自身炎性反应，以应对“无菌的”的危险信号和病毒感染。NLRP3是一种识别各种细胞应激和病原体入侵的关键炎症小体感受器，其表达水平在蝙蝠中被抑制，也反映了蝙蝠的先天免疫耐受性增强。除了NLRP3，炎症小体感受器AIM2样受体基因家族也存在独特缺失。NLRP3和AIM2下游共同效应分子caspase-1负责切割炎性因子IL-1β和IL-18，同时通过GSDMD蛋白引发细胞焦亡，而炎症小体通路在蝙蝠中受到抑制。
理论上飞行中高代谢需求会释放多种代谢副产物，包括ROS、ATP、损伤的DNA和其它可触发炎症小体激活的危险信号。因此，适应飞行驱使蝙蝠机体出现抑制性的机制，反而限制了病毒诱导或年龄相关的炎性过度，这有助于增强蝙蝠对病毒感染的耐受性和延长蝙蝠寿命。某些蝙蝠的肿瘤坏死因子（TNF）启动子区还存在特定基序以降低TNF的诱导产生。
蝙蝠自然杀伤细胞还存在抑制性免疫状态。与其它人或哺乳动物供体相比，以蝙蝠免疫系统重建免疫缺陷小鼠似乎更不容易发生移植排斥反应。这些都显示出了蝙蝠拥有比其它哺乳动物更平衡的防御耐受系统。
总之，整体增强的宿主防御反应加上免疫耐受或抑制，在蝙蝠应激反应中提供了一种紧密的平衡。此外，多个正向选择基因或通路也发生了适应性进化。一些蝙蝠的主要组织相容复合体分子MHC-I存在不同数量的氨基酸插入（可能有利于T细胞免疫），这在大部分它哺乳动物中并不存在。
蝙蝠多水平抑制炎症小体激活的机制示意图
从蝙蝠身上学习
蝙蝠作为病毒宿主确实很“特殊”，多种机制协调增强宿主防御反应和免疫耐受间的平衡可能是这个问题的关键。蝙蝠病毒溢出到其它免疫系统不同的宿主上，可能会导致病毒毒性增强。因此，对其深入研究不仅有助于预测、预防或控制人畜共患病毒从蝙蝠向人类传播，而且还能对抗人类衰老和癌症。
此外，人类广泛存在炎症小体诱导的疾病应值得注意。这些疾病包括（但不限于）自身免疫性疾病和自身炎症性疾病、传染病和一些年龄相关的疾病（如代谢性疾病和神经退行性疾病），通常涉及到该通路的过度激活，而在蝙蝠中炎症小体相关通路被抑制。因此，对免疫耐受机制的研究可为限制人体有害性炎性反应的靶标和策略开发提供关键分子。
免疫相关基因的全基因组比较分析表明，蝙蝠与人类的系统发育关系比人类与啮齿动物更密切。这更坚定了蝙蝠作为病毒性疾病、衰老和癌症研究的一个潜在强力模型，促进蝙蝠发现向临床治疗转化。尽管蝙蝠还不是模式动物，面临研究工具和试剂有限的巨大挑战，但越来越多的研究正在促进蝙蝠研究工具的开发。研究蝙蝠宿主防御或耐受机制以及从蝙蝠身上吸取的经验或教训将是无价的。对蝙蝠特殊之处的深入了解，将为人类对抗感染、衰老和其它炎症性疾病提供见解和策略