谁能治愈患者？辅助靶向还是免疫？看看ASCO大会怎么说 | 独家
术后辅助治疗可清除残余的微小转移灶，有效的辅助治疗可减少复发，提高治愈率。目前非小细胞肺癌标准的辅助治疗是化疗，近年EGFR-TKI辅助治疗适应症纷纷获批，但其能否真正治愈患者仍有争议。另一方面辅助免疫治疗更有治愈潜力，今年ASCO年会报道了阿替利珠单抗辅助免疫治疗III期临床研究，结果阿替利珠单抗辅助治疗可显著延长PD-L1阳性II-IIIA期患者的无进展生存期，复发风险降低34%，这是首个报道阳性结果的辅助免疫治疗III期研究，然而所有患者都能从辅助免疫治疗获益吗？
单纯的一代EGFR-TKI辅助治疗只能延迟复发
今年ASCO年会报道了日本的2年吉非替尼辅助治疗对比辅助化疗的IMPACT研究，这几乎是我国ADJUVANT研究的“翻版”，结果也毫无意外，虽然中位无疾病生存期（DFS）都有延长，但两个研究的试验组和对照组的DFS曲线都不约而同地在48个月时交汇，这正好是吉非替尼停药后两年。此外厄洛替尼辅助治疗的SELECT研究中DFS曲线也在厄洛替尼停药后25个月交汇。
上述这些研究的试验组和对照组的DFS曲线交汇都说明单纯的一代EGFR-TKI的2年辅助治疗仅仅是将复发推迟了2年左右，并不能减少复发，最终自然也无法明显改善患者的总生存期（OS）。
图一 IMPACT研究与ADJUVANT研究DFS曲线和OS曲线对比，两个研究结果相似，停药后吉非替尼组DFS曲线迅速下降，辅助吉非替尼治疗相比化疗无法改善患者总生存期。
第一代不行，那第三代的奥希替尼呢？奥希替尼辅助治疗的ADAURA研究与上述的研究不同，奥希替尼组的患者同样有接受过辅助化疗，而且奥希替尼预防脑转移的能力强于一代TKI，因此ADAURA研究中奥希替尼组患者的OS仍有希望显著改善，但这也说明在EGFR突变患者的辅助治疗中，化疗的地位依然无法取代。
图二 IMPACT研究中首次复发位置，可见吉非替尼组患者首次复发位置为脑部的比例较化疗更高，凸显吉非替尼较弱的脑部控制力
还有一个问题，如果EGFR-TKI辅助治疗仅延迟复发而不能治愈患者，那么TKI辅助治疗是否会对复发后的TKI治疗有不良影响呢？就目前的证据来看，TKI辅助治疗组患者复发后接受后续TKI治疗的疗效与化疗组相比无明显差异。
图三CTONG1103研究与SELECT研究显示TKI辅助治疗复发后再次TKI治疗疗效不受影响
辅助免疫治疗确切降低复发率
今年ASCO年会报道了阿替利珠单抗（PD-L1单抗，商品名泰圣奇）辅助治疗的IMpower010研究，这个研究的设计同样没有舍弃辅助化疗，研究纳入IB-IIIA期，经手术完全切除肿瘤的非小细胞肺癌患者，所有入组患者在随机分组前均接受过至多4周期的含铂辅助化疗。患者随机1：1接受12个月阿替利珠单抗辅助治疗或最佳支持护理（BSC），即空窗观察。两组之间不能跨组，即BSC组患者复发后不能跨组接受阿替利珠单抗治疗。
图四IMpower010研究设计
结果阿替利珠单抗组的DFS在意向治疗人群（ITT，所有入组IB-IIIA期患者），所有随机化分组的II-IIIA期人群以及PD-L1≥1%，II-IIIA期人群中相比BSC组都有改善，3年DFS率均超过55%。
值得的注意的是在上述三个主要分析人群中两组的DFS曲线开始不久就明显分离，而且36个月后，即阿替利珠单抗停药2年后依然未交汇，目前两组DFS曲线已经走平也未见交汇。由此可见辅助免疫治疗的疗效很持久，停药后2年依然能降低患者的复发率，不像TKI辅助治疗，停药后DFS曲线迅速下降，大量患者复发。
图五 IMpower010主要分析人群的DFS曲线，留意两组曲线持久分离，ITT人群获益未达统计学显著性预设阈值
谁能从辅助免疫治疗获益？
虽然IMpower010研究三个主要分析人群中阿替利珠单抗组的DFS均有改善，但实际上只有PD-L1≥1%，II-IIIA期人群获益最明显，DFS HR 0.66（0.50，0.88），显然另外两个人群数据上的获益也是由这一人群所驱动，这说明并不是所有人都能获益，比如EGFR/ALK患者能获益吗？PD-L1低表达（1-49%）人群有获益吗？我们需要仔细看看亚组分析。
在获益最明显的PD-L1≥1%，II-IIIA期人群中，仍在吸烟的患者反而是BSC组有优势，而我们关心的EGFR突变患者，阿替利珠单抗组是有DFS获益趋势，但是这个优势有一定随机性（HR区间跨过了1），而ALK融合患者两组DFS获益无差异，此外疾病分期为N0，即无淋巴结转移的患者两组DFS获益差异不大。
图六PD-L1≥1%，II-IIIA期人群不同亚组DFS获益
在随机化分组的II-IIIA期人群中，仍在吸烟、N0的患者阿替利珠单抗组的DFS依然无获益。
PD-L1阴性患者阿替利珠单抗组DFS无获益，值得的注意的是PD-L1阳性患者只分为PD-L1≥50%和PD-L1≥1%两个亚组，这种亚组定义被观看会议直播的观众戏称为“俄罗斯套娃”，并不能反映PD-L1低表达（1-49%）患者的实际DFS获益，这些低表达患者的DFS获益可能被高表达患者“平均”拉高了，研究人员对此回应是目前并未有PD-L1低表达患者的获益数据，在后续会对这一人群进行研究。
EGFR突变患者阿替利珠单抗单抗组DFS无获益，提示EGFR突变患者能否从阿替利珠单抗辅助治疗获益，可能会受PD-L1表达影响，PD-L1强阳性获益可能会较明显。ALK融合患者阿替利珠单抗组依然DFS无获益。
图七 随机化分组的II-IIIA期人群不同亚组DFS获益，红框为不同PD-L1表达亚组获益
图八 IMpower010研究与PACIFIC研究不同PD-L1表达亚组获益，提示辅助免疫治疗疗效受PD-L1表达影响，高表达患者获益最明显
辅助免疫治疗能治愈患者吗？
IMpower010研究显示阿替利珠单抗辅助治疗可显著延长PD-L1≥1%，II-IIIA期人群的中位DFS，但能否提高患者治愈率，还要看DFS优势能否维持5年以上，DFS优势能否转化为OS优势，对此仍有待时间给出答案，基于免疫治疗疗效持久的特点，辅助免疫治疗提高患者治愈率的希望是很大的。
IMpower010研究提示了辅助免疫治疗巨大治愈潜力，但对于特定人群，比如EGFR突变患者，其获益依然不够显著，因此TKI辅助治疗依然有重要位置。对于PD-L1低表达人群（1-49%）能否从辅助免疫治疗仍有待研究。
免疫治疗继续向前——新辅助免疫治疗
新辅助治疗是指手术前的治疗，免疫治疗用于新辅助治疗有特定的优势，由于肿瘤未切除，因此有更充足的肿瘤特异性抗原刺激免疫系统，有可能诱导更持久的免疫保护。术前治疗由于肿瘤仍在，因此可以观察肿瘤对治疗的反应以便调整术后辅助治疗的方案,术后通过肿瘤样本病理分析也能预测患者能否从新辅助治疗获益。当然新辅助治疗也有可能导致手术的延迟。
CTONG1103研究显示厄洛替尼新辅助治疗后未观察到PCR，提示新辅助TKI治疗并不能明显刺激免疫系统，诱导持久的免疫保护，今年ASCO年会报道的CTONG1103研究最终的OS结果也显示新辅助厄洛替尼+1年辅助厄洛替尼相比化疗不能显著改善EGFR突变的IIIA2-N2期患者的OS（42.2个月vs 36.9个月）。
Checkmate 816研究显示O药（纳武利尤单抗）+化疗新辅助治疗的完全病理缓解率（PCR）显著高于新辅助化疗（24%VS 2.2%），而并未导致明显的手术延迟，提示免疫治疗提前的优势，当然高PCR率能否真正转化为治愈率的提高仍有待观察。
图九Checkmate 816研究预示新辅助免疫治疗的强大治愈力
参考资料：
Zofia Piotrowska. Role of Targeted Therapy and Immunotherapy in Resected Non-Small Cell Lung Cancer.ASCO 2021