方法｜Ni-二吡咯催化C-H胺化
引言
通讯作者是Theodore A. Betley，一作为Yuyang Dong该研究报道了一种镍二吡咯配合物，该化合物可以作为有效的C-H胺化催化剂，将多种叠氮化合物直接进行C-H胺化，具有底物适用范围广泛、反应效率高、反应条件温和等特点。
含氮杂环无论是在生物碱，药物试剂，还是手性不对称催化等领域，都广泛存在。并且，在过去几年中，全球销量前二十的药物中，超过一半都含有氮杂环结构。超过80%的化学药物中至少含有一个氮原子，并且接近六分之一的药化反应涉及到C-N键的生成。
环胺结构的构建，传统主要方法有：
1，通过亲和取代反应制备；
2，重排反应；
3，环加成；
4，还原胺化
相对这些方法而言，通过直接的C-H胺化方法构建氮杂环，将是一个更为有优势的策略。直接C-H胺化将为C-N键的构建、含氮杂环的制备，提供更为简便有效的方法。
反应起源
此前，作者报道了铁催化非活化脂肪族C-H键分子内胺化制备氮杂环化合物的研究。以铁-二吡咯配合物为催化剂，先从叠氮底物中脱去一个氮气分子，生成活化的亚胺基，随后与分子内的C-H键进行功能化，生成相应的环胺化合物。但是，该方法有一些限制：催化剂用量大，为了分离产品，需要将生成的二级胺产物原位进行保护。此外，有数个课题组采用了不同的催化剂实现这样的方法：
最近，作者发现镍-二吡咯配合物可以稳定活化的亚胺化合物，可以进一步用于分子间苄基C-H键的功能化。如果底物是4-叠氮丁基苯，与该亚胺镍二吡咯催化剂作用时，将会得到4-苯基丁腈：
作者经过研究，发现了制备相应氮杂环的方法。
条件探索
为了避免生成腈化合物，叠氮取代位置需要引入偕二甲基，这样可以促进C-H键胺化。因此，作者选择4,4-二甲基-4-叠氮丁基苯3为模型底物，研究该化合物在镍二吡咯催化剂作用下的C-H胺化反应：
一开始使用10mol%催化剂用量，反应在10分钟即可完成，C-H胺化的环胺产物4收率接近定量；随后，作者发现降低催化剂用量至1mol%，可以通过延长反应时间，使得反应进行完全，并且收率无明显下降（96%）；不过，当催化剂用量将至0.1mol%时，反应进行48小时，也仅检测到73%核磁产率
这些结果表明，该催化剂可以有效地催化该类型底物进行分子内直接C-H胺化，但是TON不到1000，转化数仅为730左右
随后，作者考虑时间成本，选择1mol%催化剂用量，进行了反应溶剂筛选，结果表明该反应在正己烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃中，反应效率与苯溶剂相当
当尝试强记性的非质子溶剂DMSO、质子溶剂甲醇、卤代烃二氯甲烷为反应溶剂时，该反应都没有获得期望都环胺化合物。这是因为催化剂在DMSO或甲醇中发生快速分解作用而失活，并且作者怀疑DMSO中酸性质子以及痕量的水也会使催化剂失活
二氯甲烷为溶剂，将会与催化剂生成相应的二价氯化镍复合物，这是使用二氯甲烷为溶剂导致催化剂失活的原因
经过这些条件试验后，作者确立了反应的最优条件：
氘代苯为溶剂，1mol%催化剂用量
底物拓展
确定了最佳反应条件后，作者研究不同C-H键形成环胺的结果：
研究发现，苄位氢最容易发生C-H胺化，室温反应，即可高收率（95%）地获得相应的环胺产物；但是化合物5需要延长反应至9小时，如果提高反应温度至60 oC，则反应可以在2小时完成，收率中等（65%）；分离纯化研究发现，这些类型的胺化合物，无需经过酸碱处理，也不用进行N-Ts衍生化，仅需后续直接进行柱色谱纯化即可
如果反应位点为二级或三级脂肪族C-H键时，反应在60 oC进展良好，都可以获得优秀收率的环胺产物
当反应位点为一级C-H键时，不仅催化剂用量需要增加到10mol%，而且需要提高反应温度至80 oC，但是也只是获得地收率的目标环胺产物
由此可见，底物反应位点对反应的效果影响很大
接着，作者进一步研究底物的适用范围：
从上述反应结果也可以看到，当化合物中存在多个反应位点时，该反应具有优异的区域选择性，这主要是由于反应位点不同反应能垒差异大所致
在底物21这个例子中，可以看到如果底物中存在两个反应程度接近的位点，那么将会生成两者的混合物；这可以看作该方法的局限之一
接着，作者对反应底物官能团兼容性进行了研究：
结果表明，该类型催化反应，对多种反应的官能团都具有良好的兼容性；反应底物中可以容忍杂芳香环（噻吩、呋喃、N-保护吲哚）、醚、硫醚、芳基卤代烃、酮、酯、三氟甲基等等
如果底物存在烷基卤代烃（溴代烷烃）、活泼氢（酚）时候，有可能导致催化剂失活，而无法有效进行反应
反应机理
最后，作者还研究了该反应的反应历程和反应机理：
催化剂与叠氮底物先进行一个氧化加成过程，生成一个自由基，脱去一分子氮气和吡啶；
随后，发生氢原子的夺取过程，这是整个反应的决速步骤，自由基转移至更稳定的位置
接着，经历一个自由基淬灭过程，生成相应的环胺产物；同时与吡啶作用，重生催化剂，进入新的催化循环
评述
作者基于早期的研究成果，巧妙地设计了合理的底物
完成了催化直接C-H键胺化的过程，可以用于多种类型底物的环胺化制备
该方法具有操作简便、反应温和、底物适用性广泛，并且多官能团兼容等特点
当然，对于溶剂无水的要求，以及一些活泼官能团的不兼容，也是该反应局限所在
总体而言，该反应还是非常值得推荐