王汉萍教授：应对免疫治疗不良反应 协和专家分享实战经验（4）—应对消化系统irAE的要点总结
导语：免疫治疗不良反应比较容易累及的部位，除外呼吸、心脏、皮肤、内分泌系统外，消化系统也是其中之一。消化系统不良反应有何特点？该如何治疗？优医迈特别邀请到了北京协和医院呼吸与危重症科的王汉萍教授，就“应对免疫治疗不良反应 协和专家分享实战经验”这一话题展开系列讨论。本期为第4篇内容——应对消化系统irAE的要点总结。后续将推送第5、6、7、8篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。
消化系统也是免疫（治疗）不良反应比较容易累及的一个部位，最常见的是结肠炎，其次是肝炎，然后是胰腺（炎）。
结肠炎是大家最早碰到和认识的免疫（治疗）不良反应。最早在CTLA-4抑制剂研发的时候，就发现了很多肠炎（患者）。
现在（上市）的免疫检查点（抑制剂）主要包括三大类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂。它们研发的顺序，就是上述所表述的顺序。
所以，我们接触到的第一个免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在（使用）CTLA-4抑制剂的时候，免疫性肠炎的发生率高达20%左右。但是，到了PD-1/PD-L1抑制剂的时候，结肠炎整体发生率在个位数，5%甚至3%以下。
为什么CTLA-4抑制剂肠炎发生率那么高？首先，免疫检查点有自己的特点；其次，有一种理论认为，CTLA-4/B7这一免疫检查点，一方面抑制肿瘤免疫，另一方面有维护肠道上皮稳定性的作用。所以，用了CTLA-4抑制剂之后，这一免疫检查点被阻断，相当于肠道的免疫被激活了，就特别容易引起肠炎。在早期认识不足的时候，甚至造成了一定的死亡率，因为它引起的肠炎往往是更加严重的三到四级肠炎。
那么，现在用得更多的免疫检查点（抑制剂）是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，结肠炎的发生率已大大降低。但是，依然有（一定）的发生率，而且一旦出现，往往更多是为三到四级。
对于结肠炎的病人，临床上最常见的主诉只有一个，就是腹泻拉肚子。此外，腹泻还有一个特点，就是水样泻，且经常在夜间腹泻。
所以，肠炎的病人容易脾气不好，因为三到四级的结肠炎患者经常夜里会腹泻十几次，基本一个晚上每半小时就要去一次厕所，休息不好；而白天的时候，为了治疗肠炎，还要禁食。所以我经常跟我的住院医师说，这些病人你要好好待他，因为他确实很痛苦，他夜里拉肚子，白天饿肚子，心情没有办法好。
所以说肠炎的病人最大的特点是腹泻，也可以合并腹痛，有的病人还可以合并便血，肠黏膜广泛炎症之后，会大量地便血，不过这种比较少见。偶尔有的病人也会合并发热，还有一些病人会有里急后重，有的病人会有腹部压痛，有的病人，症状甚至会往上出现上消化道的一些症状，也可以合并其他症状。
另外这种腹泻还有一个特点，就是水样泻，只拉水。我自己在临床上碰到过一个病人，他的腹泻就是典型的水样泻，每天二十多次。我问他拉不拉肚子，他告诉我不拉肚子，他还便秘，还没有大便，只拉水这句话是最后告诉我的。因为我当时觉得很奇怪，患者为什么20天之内体重降了10公斤，然后反复问反复问，他就说没拉肚子，最后终于说他只拉水。所以，这个拉水水样泻是免疫性肠炎腹泻的一个特点。
那么，对于这些病人，腹泻的次数也意味着肠道炎症的分级：比如到20次左右，就是四级；十几次，就是三级；4、5次，基本上是二级。具体的分级，各大指南上都有（描述）。
所以肠炎的临床症状主要是腹泻，临床根据腹泻的次数来决定它的分级。
但肠炎的病人，你临床上看到的症状是腹泻，而实际上肠道黏膜的炎症病变，可以从肛门直肠开始，一直往上走，走到乙状结肠，甚至回盲部小肠都可以受累。所以，实际上肠炎的范围有可能特别广泛。
那我们怎么去发现它呢？做个肠镜，你才能知道黏膜病变真正的情况是什么样的：是深溃疡是浅溃疡，是弥漫的还是局限的，是否容易穿孔，这些情况都能通过肠镜观察到。另外，（肠镜下）看到的炎症累及的黏膜面积，我们才能知道它真正的严重程度有多高。
肠镜还有一个意义是什么？结肠炎的治疗，也是主要用激素去治疗。大部分肠炎对激素反应也很好，基本上晚上一剂激素下去，第二天早上患者就会告诉你，昨天晚上只拉了5、6次，再下一天就告诉你昨天晚上只拉了3、4次，腹泻很快就会得到控制。然而，因为我们知道激素有副作用，所以一旦激素用上去后，我们看到昨天只拉了2次，就会快速地把激素进行减量。然后也许第二天（症状）就很快反复了。为什么会这样呢？因为你看到的是腹泻次数少了，但肠道黏膜的（修复）是需要一段时间的。所以，这就是为什么治疗前要做肠镜的原因，只有通过肠镜加上症状，才能综合判断肠炎的严重程度，后面在（用）激素的时候，才不会冒然给快速减下来。
另外，肠炎还有一点（需要注意），就是食物对它的刺激也很重要。所以重症的肠炎需要禁食水，至少是禁食，不能拿食物去刺激它。然后，在肠炎好转之后，应该尽快地去恢复饮食。否则长期旷置肠道的话，特别容易合并感染。
说到感染，结肠炎也很容易合并感染。我们在肠炎的治疗过程当中，看到非常多的巨细胞病毒的感染，就是因为整体肠道黏膜本身的屏障功能破坏了，再加上激素的作用，有的人甚至因为腹泻营养状态也很差。所以他们就特别容易合并感染。
所以如果在肠炎治疗过程中，比如说前面一周治下来，患者（腹泻）已经到每天一到两次，控制得非常好，就觉得胜利已经快达到了。第二周，突然又变成了3、4次、5、6次甚至10多次。这个时候，不能简单地把激素加回去就可以了，它往往是病情发生了变化。这个时候，CMV病毒（Cytomegalovirus，巨细胞病毒）感染的可能性很大。我前面（经历）过几个患者，疫情期间，不能随时做肠镜，这些病人因（腹泻）复发去查CMV，基本上阳性率达到80%以上。所以这个时候如果你光加大激素（剂量），是没有用的，得抗病毒。
所以，在肠炎这一块一定要注意，治疗过程中病情发生变化的时候，要重新再去考虑，是什么原因导致了腹泻的复发。同样是腹泻，可以有各种原因。最初的原因也许是免疫性肠炎，后面的腹泻也许就是病毒感染了。所以，一定要小心这一点。
第二个要说的消化道不良反应就是肝炎。肝炎的话，实际上大部分病人没什么症状，只是转氨酶指标有异常。偶尔有一些人有黄疸，你能看到他皮肤巩膜的黄染。当然，普通人有时也不会那么敏感，认为病人黄一点黑一点也没什么问题。但是，黄疸只是其中（一些患者的）一个表现，而最常见的是没有症状，或者只是说最近食欲不太好，看见油腻的想吐。就是这类症状，很不典型。
那怎么样去发现肝炎呢？就要靠筛查。所以，每周都要查肝功能。肝功能指标有异常，是诊断肝炎的一个依据。也就是说，（如果）没有其他症状，完全靠实验室指标来筛查。然后，根据指标升高的程度来进行分级。肝功能（指标）升高10倍以上，那就是四级肝炎。这些患者有可能临床上一点症状都没有，但已经要按最高级别去治疗了。所以，对于肝脏来讲，最最重要的就是做检查。
另外，肝炎要分成不同的类型。转氨酶升高的病人，往往激素治疗效果比较好，转归也相对比较好。如果是黄疸的病人，要特别警惕，刚开始激素量一定要给足。因为黄疸的病人，从文献报道也好，我们自己碰到过的病例也好，他的转归（不是很好）。有时可能错过了（用药）时机，激素效果就不好了。
一旦激素效果不好，有什么补救的办法吗？目前来讲，没有特别好的二线药物供选择。所以，对于肝炎的病人，一般就是用激素。如果再不好，把免疫球蛋白加上去；再不好，加上麦考酚酸酯。再往后，就没有更好的药物选择了。
所以对于免疫性肝炎，要常规监测，及时发现，及时加上治疗，才不会延误病情。肝炎患者大部分情况下不会危及生命，但是偶尔也会出现不良结局。另外如果肝功能一直不能恢复，其他抗肿瘤治疗无法进行，这种情况最终也会影响生存。
肝肠中间的胰腺也可发生胰腺炎。胰腺炎一部分可表现为胰酶升高。单纯胰酶升高者也需要严密观察，因为其发生多半跟免疫治疗相关。（另外）还会有表现为急性胰腺炎症状者，这种情况更需积极地进行治疗，治疗方案目前主要是按消化科的急性胰腺炎去治疗，再加上全身激素的使用。部分患者后期会出现慢性胰腺病变的表现，如出现胰腺囊肿，出现慢性胰腺炎的表现，甚至出现1型糖尿病，此时胰岛被炎症破坏了，患者需要终身补充胰岛素，是一个比较严重的不良反应。胰岛功能受损不像甲功受损那样补充甲状腺素片那么简单，患者的胰岛素补充控制较难，很容易出现酮症酸中毒，另外糖尿病的后续治疗也更复杂。所以，对胰腺也是需要监测，包括胰酶指标，包括临床症状，需警惕少见的1型糖尿病。因为这些患者往往是以昏迷起病，以酮症酸中毒起病，比较危险。
对于（免疫治疗）消化道不良反应，我们现在已经看到常见的是这些。但理论上来讲，全消化道都可以受累，所以也会有食管炎，也会有胃潴留，也会有小肠的炎症。
对于消化道不良反应的治疗，激素依然是首选，静脉激素疗效优于口服，在后续减量时可再过渡到口服激素。
王汉萍
北京协和医院 呼吸与危重症科
医学博士，副主任医师，副教授
毕业于中国协和医科大学临床医学专业八年制
中国抗癌协会肿瘤微循环专委会委员
中国医师协会老年医学科医师分会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青委会委员