制药企业现场符合性检查GMP条款解读检查要点及现场检查实例分析第四章 厂房与设施 第一节 原则 条...
厂房与设施是药品生产的必要保证，需要根据生产不同药品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能能够满足预期要求。厂房设施章节涉及的主要内容有厂区的选址、设计；厂房与设施的维护管理；必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护；厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。
条款解析
第一节 原则
第三十八条：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
1.条款解读
1.1厂房设施设计和建造都必须由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。
1.2提出厂房设施建造的总的设计原则：最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。
2.检查要点
2.1厂房设施设计和建造都必须由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量。
2.2查看企业是否有周边环境图、总平面图、工艺平面布局图、工艺设备布置图、送回风图、排风图、给排水图等。
2.3查看生产区内由于人员往返、工具运输、物料传递、空气流动、设备清洗与消毒、岗位清场等途径，而将不同品种药品的成分互相干扰、混入而导致污染，或因人为、工器具、物料、空气等不恰当的流向，使洁净度低的区域的污染物传入洁净度高的区域所造成的污染。
2.4查看厂房设施的建造是否符合安全、消防、环保方面的要求。
2.5在对生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的检查过程中，评估是否贯彻了最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错的原则。
3.风险点
3.1厂房的环保、消防、安全符合性，是否具有相关手续，无相关手续，存在违反其他法规的风险。
3.2区域布局人物流的交叉，是否存在人物流混合交叉，可能造成混淆或污染。
4.典型案例及分析
4.1企业由于生产场地面积限制，生产区域人物流设计时将物料进入通道与人员通道相互交错和共用，易造成混淆和污染的风险。
4.2企业未取得安全、消防、环保的相关手续。
第三十九条：应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
1.条款解读
对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。
2.检查要点
2.1检查企业总平面图，是否标明周边情况，周围是否有污染源。
2.2厂房选址是否能避免其周围环境的影响，厂房所处的周边环境是否远离污染源，例如：铁路、码头、交通要道以及散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂、贮仓、堆场等有严重空气污染，振动或噪声干扰的地方。
2.3是否考虑了厂区所处地理位置常年主导风向的影响，是否处于污染源的上风向侧或全年最小频率风向的下风向侧，避免受到污染的风险发生。
3.风险点
外环境影响，分别受建设初期选址影响和建成后周边再建设项目影响，周边如有重污染企业，易造成物料或产品遭受污染的风险。
4.典型案例及分析
企业选址位于化工工业园区，为一家油漆生产企业的下风口。厂房的选址不当，周边环境（如：上风源存在污染企业）可能会对车间产生造成潜在的污染风险。
第四十条：企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
1.条款解读
1.1企业厂区内布局应合理，各个区域之间的相互影响降到最低，对于建设后的洁净厂房能可靠、经济运行和确保产品质量至关重要。
1.2厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。厂区所有“裸土”地面应进行绿化或硬化处理，应当做到“土不见天”。
1.3生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风侧。
1.4危险品库应远离生产区，设于厂区安全位置，并有防冻、降温、防爆、消防设施；麻醉药品、剧毒药品应当设专用仓库，并有防盗、报警措施。
1.5动物实验室的设置、设施应符合国家颁布的有关规定。
1.6药品生产厂房周围不宜设排水明沟；停车场应远离药品生产厂房；生产废弃物的回收应当独立设置。
1.7对于洁净厂房内要求设置防微振的精密设备、仪器或产品生产过程中要求防微振时，确定不会对设备、仪器的使用产生不良影响。
1.8兼有原料药和制剂生产的药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下风侧。
2.检查要点
2.1查看企业总体平面图，生产区、仓储区、质量控制区、辅助区布局是否合理。
2.2厂区内的洁净厂房是否布置在环境清洁、人流和物流不穿越或少穿越的地段，是否在离厂区内交通频繁道路较远处。
2.3厂区人流、物流走向是否合理。
2.4厂区道路是否使用整体性好、发尘量少的材料进行铺砌。
2.5厂区所有未硬化地面是否通过种植草坪等方式进行绿化处理，或铺设沥青等方式进行硬化处理。洁净厂房周围绿化树种是否选用了不产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的植物。
2.6对于洁净厂房内要求设置防振的精密设备、仪器或产品生产过程中要求防振时，是否对周围振源的振动影响做出评价，以确定是否会对设备、仪器的使用产生不良影响。
2.7锅炉房、危险品库、实验功动物房等位置是否适当。
2.8厂区是否有垃圾、杂草、痰迹；垃圾是否集中存放，生活、生产垃圾是否分开存放。是否有垃圾处理设施，位置是否适当。
2.9青霉素类高致敏性药品生产厂房是否位于厂区其他生产厂房全年最大频率风向的下风向侧
2.10三废处理，锅炉房等有严重污染的区域是否置于厂的最大频率下风向侧。
3.风险点
厂区总体布局应各单元相对独立，如出现生产、生活、实验、办公等功能混合的区域，可能出现交叉污染风险。
4.典型案例及分析
企业质量控制区与生产区处于同一栋建筑且使用共用通道，生产人员与质量控制区域交错通行。
第四十一条：应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
1.条款解读
1.1本条款提出对厂房进行定期维护的管理要求，完善相应的厂房管理制度。
1.2提出对厂房维护操作规程应当包括定期检查制度及整改措施，并进行跟踪确认的要求。
1.3在必要时，维修前进行风险评估，维修后进行评价，并采取适当措施避免维修活动对生产的影响。
2.检查要点
2.1查看是否制定厂房设施维护操作规程和计划。
2.2查看厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。
2.3查看是否规定了应对厂房进行适当定期的维护，是否对相关人员进行了培训，以确保维修活动不影响药品的质量，是否按照规程要求周期进行维护和记录。
2.4查看是否根据环境消毒效果验证的结果制定了厂房消毒的操作规程，是否对相关人员进行了培训，操作人员是否能按照操作规程进行操作，是否按照规程要求周期进行消毒和记录。
2.5查看是否制定了厂房清洁操作规程，现场检查洁净区清洁效果是否符合要求。
3.风险点
3.1厂房设施无维护，易造成厂房失修损坏，影响生产贮存环境。
3.2厂区无防虫、防鼠、消毒等措施，易造成物料及产品受动物和微生物污染的风险。
4.典型案例及分析
4.1企业制定了厂房维护操作规程，也规定了维护周期为3个月，但厂房设施维护记录显示维护周期为6个月。
4.2企业制定了厂房清洁操作规程，但现场检查，原料库区和留样室等区域墙面及顶面大量积尘、脱落、有蜘蛛网等。
第四十二条：厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
1.条款解读
1.1本条款对厂房设施提出明确要求，要求其具有相应的生产环境条件，满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备运转正常。
1.2条款中相关的设备是指对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机/HVAC机组等。
2.检查要点
2.1检查厂房设施是否有必要的照明、温度、湿度和通风设施。
2.2厂房应根据产品生产需求配备相应的生产设备和公用系统，如纯化水设备、HVAC系统、压缩空气系统等：
2.3厂房的相关的储存、生产设备对照明、温度、湿度和通风有要求的，如库区照明、温湿度等，是否能满足要求。
3.风险点
储存区域温湿度超标，可能导致产品质量不合格（如裂片）。
4.典型案例及分析
4.1企业内包装间安装有照明设施，但部分照明灯损坏，未及时更换，造成操作间灯光昏暗，照度不足。
4.2库房温湿度超标，达不到某药的注册规定的储存温度要求。
第四十三条：厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
1.条款解读
厂房的设计和安装阶段即应有相应的物理防护措施，避免昆虫和其它动物进入，避免使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等可能对设备、物料、产品造成污染的措施。
2.检查要点
2.1查看是否制定相应管理规程，规定灭鼠、杀虫使用何种设施，并规定使用方法和注意事项，以避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
2.2查看生产控制区、仓储等区域是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。如厂房是否密闭、挡鼠板、粘鼠板或捕鼠笼、灭蝇灯等。
3.风险点
防虫防鼠措施失效，易造成物料及产品受动物啃咬和排泄物污染的风险。
4.典型案例及分析
4.1企业制剂车间厂房顶面与管道的结合处未进行密封处理，有缝隙，不能 防止动物或昆虫进入。
4.2企业制定了管理规程，也规定了防止动物进入措施，但仓储物料入口灭蝇灯未开启、挡鼠板未安装。
第四十四条：应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
1.条款解读
与第三十三条相对应，企业应建立控制措施，防止未经批准的外来人员进入生产控制区域，各区域不能作为非本区工作人员的直接通道。
2.检查要点
2.1查看企业的平面设计图，生产、贮存和质量控制区的人流、物流设置是否合理，是否能有效地防止污染、交叉污染和差错的发生。
2.2查看企业是否制定有文件规定生产、贮存和质量控制区人员进入的限制。
2.3查看人员控制是否有措施，是否有人员进入的记录。
3.风险点
非区域人员进入该区域会影响该区域人员的正常操作。
4.典型案例及分析
4.1企业制定了关于人员进入控制区域的管理规程，规定了进入控制区域的外来人员需进行登记批准，但现场无登记和相关记录。
4.2企业生产车间入口设置了门禁装置，已启用，但有人员从车间物流入口进入一般生产区。
第四十五条：应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
1.条款解读
企业应保存厂房设施、公用设施、固定管道设计、施工、改扩建的所有竣工图纸备查。
2.检查要点
2.1查看企业是否保存有厂房设施竣工图，包括厂房、空调系统、水系统等的设计图纸，是否与现有的厂房设施布局一致。
2.2查看企业是否保存有厂房设施改造施工图，包括厂房、空调系统、水系统等的原设计图纸和改造图纸并且与现有的厂房设施布局一致。
3.风险点
图纸未存档易造成参数数据丢失，厂区的设计、施工、后期维修改造无可追溯性。
4.典型案例及分析
4.1企业对洁净区进行了改造，有相关总平面图，工艺布局图、送回风图、给排水图等，但其中，工艺用纯化水管道布点图于实际车间纯化水布点有差异，实际使用点比设置图纸缺少一个（粉碎间）。
4.2企业对洁净区进行了改造，有相关总平面图，工艺布局图、送回风图，但无排风图，不能反映产尘房间回风排放方式。