Science重磅发现：伤口愈合不留疤的蛋白

损伤后迅速修复和恢复组织完整性对于个体生存至关重要，对于一些无脊椎动物（例如蚯蚓）和低等脊椎动物（例如壁虎），它们一生中都具有强大的再生能力。

而对于成年哺乳动物和人类，伤口通常会通过形成纤维化疤痕而愈合。这种疤痕如果出现脸、脖子等裸露在外的部位，不但会影响颜值，还可能导致人出现自卑等负面情绪。

在受伤后预防疤痕形成，实现功能组织再生，是组织修复梦寐以求的目标。

2021年4月23日，斯坦福大学医学院的研究人员在 Science 期刊发表了题为：Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring 的研究论文。

该研究发现，特定的皮肤成纤维细胞群体能够响应伤口的局部组织力学，激活Engrailed-1（En1）的表达并开启纤维化细胞程序。抑制成纤维细胞中Engrailed-1（En1）的激活，小鼠的皮肤伤口就不再形成疤痕，而是通过再生而愈合，使皮肤恢复正常的毛囊和腺体，细胞外基质和机械强度。

疤痕是如何产生的

皮肤伤口通常通过疤痕愈合，特定的表达Engrailed-1（En1）蛋白的成纤维细胞在出现伤口后，迅速移动到伤口位置，沉积并堵塞细胞外基质，在愈合伤口的同时也形成了疤痕。

疤痕皮肤与正常未受伤的皮肤相比，存在三个方面的不同：

1、疤痕皮肤缺乏毛囊、皮脂腺和其他皮肤附件；

2、疤痕皮肤包含致密，平行的细胞外基质纤维；

3、由于这种基质结构变化，疤痕皮肤缺乏正常皮肤的柔韧性和强度。

只有解决了上述三点不同，恢复毛囊、皮脂腺等皮肤附件，重建正常的细胞外基质结构，恢复正常的皮肤柔韧性和强度，这才算成功的疤痕修复疗法。

然而，关于阻碍人类皮肤再生的细胞和分子机制，或者是否可以通过调节特定成纤维细胞谱系来绕开这些机制，目前还知之甚少。

之前的研究已经知道，伤口愈合时的疤痕来自表达Engrailed-1（En1）蛋白的成纤维细胞，那么疤痕是否来自未受伤部位En1阳性成纤维细胞的扩增，还是也可以来自伤口环境下对En1阴性成纤维细胞的激活。

研究团队成纤维细胞移植以及转基因小鼠模型来追踪En1表达。还研究了成纤维细胞在体外和体内对机械力的反应，以建立将皮肤张力与En1表达联系起来的机械转导机制。

最后使用verteporfin抑制YAP基因，或敲低YAP基因，来调控伤口愈合过程中En1的表达，并通过RNA测序，定量组织病理学比较和机械强度测试，将实验性伤口、未受伤的皮肤和疤痕皮肤进行了比较。

成纤维细胞移植和谱系追踪研究表明，深层真皮组织中的的En1阴性成纤维细胞（ENF）在伤口环境中激活En1表达，产生约40％至50％的疤痕成纤维细胞。通过化学抑制剂抑制YAP基因或敲低YAP基因，En1阴性成纤维细胞（ENF）就不会激活En1。

通过RNA测序，将En1阴性成纤维细胞（ENF）与En1表达和En1敲低成的纤维细胞进行比较，发现En1调节与皮肤纤维化有关的多种基因。

在伤口过程中，使用verteporfin抑制YAP基因，则会阻断En1的激活，并促进ENF介导的修复，在30天内恢复皮肤功能，而且恢复了功能性毛囊和皮脂腺。

疤痕和再生皮肤的定量比较显示，抑制YAP可以诱导正常的皮肤超微结构恢复，从而恢复正常的皮肤机械强度。

该研究还发现，使用白喉毒素消除En1阳性成纤维细胞，和敲低成纤维细胞YAP基因类似，均促进了正常皮肤结构的恢复，这表明调控En1的激活，无论是直接还是间接方式，都可以促进伤口再生，抑制疤痕出现。

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/372/6540/eaba2374