自主研发上万种小鼠品系，这家模式动物初创公司正在开启国际化布局 | 专访集萃药康
模式动物是验证临床前候选药药效和安全性的 “必要条件”，是新药走向临床的 “关键命门”。作为医药研发产业链条中的关键一环，模式动物资源短缺将制约中国创新药的发展。
近年来，随着中国掀起的创新药研发浪潮，模式动物的重要地位日益凸显。生辉对国内主要做小鼠模型的公司进行盘点后发现，成立于 2017 年的集萃药康已经拥有知识产权清晰的小鼠品系 1 万多个，并有望在今年底取代美国杰克逊实验室成为全球小鼠品系种类最多的资源平台。美国杰克逊实验室成立于 1929 年，是全球最知名 “现货” 小鼠模型提供商之一。
成立不到三年，集萃药康发展速度相当快，很受投资方青睐。今年 9 月，集萃药康完成了由高瓴以及红杉等资本投资的 4 亿元 B 轮融资。集萃药康创始人兼董事长高翔教授告诉生辉，集萃药康吸引投资方的重要原因之一就是跑得很快，快速打开了市场。
高翔获美国托马斯杰斐逊大学博士学位，曾在全球最大的小鼠资源中心 - 美国杰克逊实验室做博士后研究。回国后牵头主持了十五攻关重点项目 “国家遗传工程小鼠资源库的建立”，2018 年底，小鼠资源库正式纳入国家科技资源共享平台。这一平台的建立全面推动了我国模式动物和功能基因组学的发展。为加快小鼠模型的产业化和可持续发展，高翔教授团队在两年前成立了江苏集萃药康生物科技有限公司。
图 | 集萃药康创始人兼董事长高翔教授
三年两轮融资，加快海内外布局
国外小鼠模型研发和应用起步于上世纪初，发达国家已经建立起了链条完整的小鼠模型生产、供应与应用服务体系。而中国的小鼠模型研究起步晚、品系少、制备技术落后、产业化供应存在差距。作为科研以及新药研发的核心 “利器”，小鼠模型产业化发展迫在眉睫，必须上升到国家战略层面。
2001 年，刚刚回国的高翔教授带领南京大学团队拿下了 “国家遗传工程小鼠资源库的建立” 项目，并依托项目创建了南京大学模式动物研究所和教育部 “模式动物和疾病研究” 重点实验室。在项目建设期间，高翔教授建立了国内的第一个条件性基因剔除小鼠。和中科院赖良学教授合作，高翔教授团队也完成了全球第一只基因编辑狗的制作。
当问及两个 “第一” 成就时，高翔告诉生辉，当时的心情很平静。“我希望能结合社会资源和资本，推动模式动物产业化发展。几十年来，模式动物研发从无到有，正在紧跟国际水平。但是，国内整体模式动物资源仍然比较稀缺，成立一家模式动物公司对推动这一领域的可持续性发展非常重要”。
2017 年 12 月，在南京大学产学研政策和南京市创新名城建设相关政策的支持下，集萃药康在南京江北新区正式成立。
成立不到 3 年，集萃药康从最初的 5 人创始团队迅速发展到现在 600 多人，其中研发团队占到了团队总人数的一半。据了解，目前集萃药康已经拥有 1 万多个知识产权清晰的小鼠品系，仅 2020 年就新增了 4 千多个个品系，并有望在今年底成为全球小鼠品系最多的资源平台。
高翔告诉生辉，集萃药康收投资方青睐的原因之一是公司跑的很快，效率很高。
“之前集萃药康以技术服务为主，存在极强的市场风险，但现在我们以小鼠模型产品为主，可以实现较为稳定的市场，但必须加强品牌建设和全国全球布局”。因此，集萃药康正在加速市场布局，扩展市场占有率。
在国内，集萃药康在广东佛山、四川成都和江苏常州建立子公司并已正式运营。到 2020 年底，集萃药康在国内的小鼠饲养产能将超过 15 万个笼位。通过全国化布局，将小鼠资源与全国市场对接，缩短供应链，满足国内科研院所、医院、CRO 公司以及制药公司的需求。
公开数据指出，集萃药康已经和中科院、清华、北大、上海交大等 400 所科研院所达成合作；覆盖北京协和医院、仁济医院、华西医院、湘雅医院等 300 家三甲医院；也与药明、冠科、昭衍、信达、基石等近 300 家公司达成合作。
在国外，之前集萃药康服务的国外企业少，单子散，所以未来 2-3 年将会把主要业务转向国际市场。将凭借动物资源优势以及自主研发能力，加快海外布局。据了解，集萃药康正在扩展欧美基地，全资美国分公司已完成注册并开始运营。此外，集萃药康也会把自有的小鼠品系 License-out 给国外模式动物公司，其已经和国外知名的模式动物服务商 Charles River 达成了合作。
两大项目同时推进，微生物小鼠模型是未来 5-10 年的发展方向
根据全球市场洞察力公司（Global Market Insights Inc.）发布的最新市场报告，近年来全球小鼠模型市场增长迅速，年复合增长率维持在 7.7%。到 2025 年，这一市场规模有望达到 117 亿美元。
小鼠模型市场需求巨大，而小鼠资源却面临供需不匹配的问题。市场迫切需要价格低、交付周期短的基因敲除小鼠模型。在高翔看来，想要解决这一难题并扩大市场占有率，关键就在于提高技术水平，研发出更多市场需要的高质量小鼠模型。
为了节省时间和资源，并实现小鼠基因敲除模型的标准化，集萃药康提出了 “斑点鼠” 计划。该项目计划在 3 年内建立针对所有 2 万个蛋白编码基因，建立 2 万个相应的条件性基因剔除小鼠品系的现货产品资源库。目前两期共计 7000 余条件型基因剔除小鼠品系已经完成，这一定程度上满足了市场对 “现货” 小鼠的需求。如果一切顺利，这一计划有望在 2022 年完成，并成为集萃药康走向世界的第一级重要台阶。
集萃药康的第二个长线项目是与肠道微生物相关的 “无菌鼠及人源化微生物小鼠模型” 计划。在高翔看来，微生物药物发展将会是未来 5-10 年医药发展的重要趋势，未来 5-10 年产业界和国家研发资源都会向这方面靠拢。在 “无菌鼠及人源化微生物小鼠模型” 计划中，无菌小鼠是最基本条件，而最终目标是研发出人源化肠道微生物小鼠。通过 2 年的努力，集萃药康成功建立了无菌小鼠平台，并在 2020 年初获得了江苏省的第一张无菌小鼠生产许可证，获得了行业发展的先发优势。目前，集萃药康正在和多家单位合作开展人源化微生物小鼠的开发。
肠道微生物一直是行业热门研究方向，人体肠道微生物基因组被视为是人类的第二套基因组。肠道菌群对人体健康起着非常重要的作用，很多药物与肠道菌群之间都存在相互作用，包括老年痴呆、酒精肝、神经性疾病和代谢性疾病等。而无菌动物模型是研究微生物组在健康和疾病中相互作用的主要工具。根据 Transparency Market Research 数据，2020 年人类微生物组的全球市场将会达到 22 亿美元，预计从 2022 到 2024 的复合年增长率为 9.8%，产值为 32 亿美元。
除了上述两个长线项目外，集萃药康还在布局高质量的人源化基因小鼠模型开发。随着抗体等大分子创新药开发势头发展迅猛，医药市场对人源化基因小鼠模型需求旺盛。据了解，集萃药康布局了上百种免疫检查点人源化小鼠，包括最近很热门的双特异性抗体人源化小鼠，比如 PD-1、CTLA-4、CD3e 等热门靶点。
“我们不仅布局了市场急需的热门靶点，也会从基础研究出发，预测下一个潜在的热门靶点。我们很重视较早布局一些目前看似'冷门’的靶点”。高翔补充道。
提高临床前失败率对于临床试验成功率至关重要
对于研究人员来说，什么样的候选药可以进入临床研究中是一个比较棘手的问题。
众所周知，一款新药的上市需要经过临床前以及临床试验，这两部分都是新药研发过程中不可或缺的环节。就药物来说，临床试验的重要性要远远大于临床前试验研究，毕竟药物的最基本属性、安全性和有效性最终都需要通过临床试验来验证。
据统计，国外一款新药从基础研究到生产上市需要超过 10 年以上的时间，每款新药所需的平均研发费用约为 20 亿美元，而其中 70% 的费用和时间用在临床研究中。总体来看，各大制药公司往往会投入更多时间精力在临床试验中，临床前投入占比更少。
在高翔看来，目前新药研发在动物试验上投入比较少，更多倾向于投入临床试验。事实上，新药研发公司应该把更多精力放在临床前试验，降低临床前试验的成功率。通过动物试验，把不适合进入临床阶段的药在临床前动物试验中就淘汰掉，节约成本，这样才能提高临床成功率。
他告诉生辉，动物试验其实是把未来临床试验可能存在的失败风险前置，以相对较低的成本筛选出失败概率较大的候选药。未来新药发展的一个方向就是提高临床前试验的失败率，严格筛选进入临床的候选药，从而提高临床试验的成功率。而这一切需要以大量模式小鼠为基础。
谈到集萃药康未来的发展，高翔指出未来公司会根据实际发展情况启动上市计划，以进一步规范流程、建立自己的品牌。现阶段，集萃药康还是一家初创公司，需要稳扎稳打，练好两个基本功，即提升技术水平、提高市场占有率。
对于如何构建自己的品牌，高翔也有其发展规划。一是加快全球化发展步伐；二是继续开放合作，与创新型 Biotech 和药企合作研发具有真正价值的动物模型；三是围绕小鼠模型多元化发展，研发更多模型，包括斑点鼠、无菌鼠以及未来的 “真实世界小鼠模型”；四是寻求技术创新和突破，继续在人源化小鼠方面进行技术突破。
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