多肽成功递送siRNA穿过血脑屏障治疗中风？ 圈内点评：更看好纳米颗粒

穿越血脑屏障向大脑递送药物的 “征程” 一直在路上。

血脑屏障是介于血液和脑组织之间的屏障，能够阻止某些物质由血液进入脑组织，如病原体、细菌等，但这道屏障也会导致药物无法有效地透过屏障进入大脑，从而影响中枢神经类疾病的治疗效果。

近些年来，科学家界和产业界相继开发了多种向中枢神经系统递送药物的技术，包括载体 / 受体介导的胞吞作用、 嗜神经性病毒、纳米颗粒以及外泌体等方式。

近期，加拿大一家生物制药公司 Bioasis Technologies（TSXV：BTI；OTCQB：BIOAF，以下简称 “Bioasis”）宣布利用其 xB³ 平台可以将 siRNA 递送到大脑中，即利用肽段偶联 siRNA 穿透血脑屏障。

消息公布后，Bioasis 的股价上涨了 5.41%。

siRNA 可以触发基因功能的 RNA 干扰 (RNAi) ，以特定序列的方式使目标基因沉默。基于 siRNA 的治疗方法已经被认为有潜力通过靶向特定基因解决疾病。然而，由于 siRNA 本身不能通过血脑屏障，所以大脑内部的基因定位被认为是不可实现的。

在宣布可实现 siRNA 的递送之前，Bioasis 已经宣布成功利用 xB³ 平台递送了抗体、酶、小分子等，并在脑癌、神经病理性疼痛和溶酶体贮积症等疾病中证明了对大脑及外周环境的功效。

不列颠哥伦比亚大学教授 Wilfred A. Jefferies 博士评价最近的研究说：“这项研究首次证明了多肽能够跨过完整的血脑屏障转运，该发现让这一平台能够提供干预脑部疾病的通用方法。”

从中风切入，寻找打开血脑屏障的 “钥匙”

自 2006 年成立以来，Bioasis 的科学家就在致力于开发 xB³ 平台，他们旨在解决当前穿越血脑屏障面临的最大问题 —— 如何有足够的药物剂量跨越血脑屏障。

最初，Bioasis 将该平台称为 Transcend-peptide，它是基于人类转运蛋白而发现的，这类蛋白在血液中含量很少，在穿越血脑屏障的过程中，小分子等会附着在血脑屏障的内皮细胞表面受体上，通过胞吞作用进入大脑，即受体介导的胞吞作用。

视频 | xB³ 平台工作原理

随后，Bioasis 升级了平台，利用多肽就可以协助小分子等穿越血脑屏障。升级平台后，多肽更易合成，且在任何剂量下都是安全的，其递送药物进入大脑的效率也提高了，他们形容 xB³ 平台是打开血脑屏障的 “钥匙”。

在此次公布的研究结果中，Bioasis 在缺血性中风模型中对升级后的平台进行了评估。

“选择中风是因为它是全球最主要的死亡原因，无法治疗”，Bioasis 的科学家在发表的论文中如是解释。

目前，重组组织纤溶酶原激活剂是唯一批准用于治疗中风的药物，但由于禁忌症，只能用于约 10％的患者。主流的方法正在转向预先治疗，以稳定并减少复发性中风患者的脑损伤或有中风风险的患者，因此，需要新的、有效治疗方法以减少复发性中风的频率和严重程度。

氧化应激在中风引起的神经元死亡中起着关键的作用，而 NOX4 基因在氧化应激中起着关键的作用，已经有证据表明，在中风患者中，NOX4 基因表达上调。

（来源：公司官网）

Bioasis 的科学家利用多肽和 siRNA 偶联，该肽段可以像纳米颗粒一样促进 siRNA 的转胞吞作用，助力针对 NOX4 的 siRNA 穿越血脑屏障，通过降低 NOX4 的表达达到治疗中风的目的。

尽管此前有研究发现，游离的 siRNA 和由纳米颗粒包裹的 siRNA 可以进入中枢神经系统，但这些方式的前提是血脑屏障损伤破坏后才可进入，在这项研究中，多肽和 siRNA 的偶联物可以进入完整的血脑屏障，并且可以积累足够多的量以改善疾病。

为了能够让最大剂量的治疗药物进入血脑屏障，Bioasis 的科学家还将上述偶联物和传统的纤溶疗法结合使用。

siRNA 作为小核酸类药物，被认为掀起了小核酸药物的新纪元。这类药物适应症广泛，可用于肿瘤、罕见病、病毒性疾病、心血管疾病、炎症类疾病等。但是 siRNA 药物自身优先靶向肾脏和肝脏，易被核酸酶降解，且 siRNA 药物不跨血脑屏障，因此，这类药物的靶向组织有限。

香港城市大学的史家海教授告诉生辉：“这个技术肯定会进肝脏，因为 TFRC（铁转运蛋白）高表达在红细胞前体、肝细胞和血脑屏障的内皮细胞”。

对于 Bioasis 的最新进展，史家海告诉生辉：“这还是很传统的基于转运受体介导的血脑屏障递送，很多人开发了很多方式，包括多肽、蛋白、传统双链抗体、单链抗体，单域抗体结合 TFRC（转铁蛋白受体）, 然后穿越血脑屏障，但是效果都没有到达临床实验，即使穿越血脑屏障，也没法靶向递送到特定的神经细胞。”

在史家海看来，纳米颗粒是更有潜力的一种递送方式。

转运数十种化合物，搭建 3 条管线

目前，Bioasis 已利用 xB³ 平台成功通过血脑屏障转运了数十种化合物，包括单克隆抗体、酶、小分子、siRNA 等，其适应症涵盖了脑癌、代谢和神经退行性疾病，包括 xB³ -001、xB³ -002、xB³ -007 等管线。

此前，该公司的首席执行官 Deborah Rathjen 博士在采访中透露，Bioasis 针对乳腺癌转移至脑部以及脑癌的管线 xB³ -001 将在 2021 年年底完成 IND 申请。

同时，美国一家咨询公司 Bluestar BioAdvisors 也对 xB³ -001 进行了商业评估，可能会在全球产生 4.4 亿美元的年收入，如果该药物对脑部以外的乳腺癌也起作用，将会产生 37 亿美元的年收入。

而 Bioasis 已在临床前实验中证明，xB³ -001 能够在大脑外发挥作用。

（来源：公司官网）

Rathjen 也坦言，管线的推进离不开资金的支持，2017 年，Bioasis 在多伦多证券交易所创业板上市后，又分别在 2019 年和 2020 年累计完成了 73 万美元的募资。“我们会通过非稀释性融资（non-dilutive financing）或者其它的业务开发方式来筹集资金”。

就在 2020 年底，Bioasis 和意大利制药公司 Chiesi Group 达成了一项协议，Chiesi 将使用该平台开发针对四种溶酶体贮积症的药物，作为回报，Bioasis 将获得 300 万美元的预付款，以及高达 1.38 亿美元的里程碑付款。

除此之外，Bioasis 也和其它 20 多家研究机构 / 生物制药公司达成了合作。

图 | 科学顾问委员会（来源：公司官网）

除了资金的支持，团队也是支持 Bioasis 的核心因素。

其首席医疗官 May Orfali 博士此前在辉瑞、惠氏担任高管职位，领导了镰状细胞病、血友病、内分泌等疾病的相关研究，在药物和临床开发方面拥有丰富的经验；副总裁 Mei Mei Tian 博士在黑素转铁蛋白相关研究中有 10 多年的经验。

除此之外，Bioasis还有其他 3 位医学顾问和 6 位科学顾问，均在肿瘤、中枢神经系统疾病等领域具有丰富的经验。

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