插管后气管狭窄的成因及处理
来自中国科学技术大学附属第一医院麻醉科的王胜教授在“2020北京医学会麻醉学分会学术年会”中为大家带来一堂题为“插管后气管狭窄的成因及处理”的讲课。王胜教授从良性气管狭窄的常见原因引入插管后气管狭窄，分别介绍了导致插管后气管狭窄的危险因素、分子生物学机制、重要治疗手段等。在此次讲课中，王胜教授为气管狭窄的预防和处理提供了宝贵意见，相信随着麻醉科医师、重症医学科医师对插管后气管狭窄关注和了解的逐渐深入，联合多种治疗方法，插管后气管狭窄可取得良好的防治。
气管狭窄的分类
气管狭窄可分为恶性气管狭窄和良性气管狭窄。恶性气管狭窄主要包括原发的恶性疾病、转移性恶性肿瘤、邻近器官的恶性肿瘤侵犯；良性气管狭窄主要由非恶性肿瘤、创伤、假性肿瘤、气道动力性疾病、遗传因素等引发。
气管插管后、气管切开、肺移植术后等都是气管狭窄形成的原因，在临床工作中，气管插管引起的气管狭窄不在少数。一项纳入386例样本的研究表明，气管插管后引起的气管狭窄约占总数的15%，在良性气管狭窄的病因中排名第二位。
气管插管后气管狭窄患者主要有以下共同点：①必然有气管插管史；②胸部X片及肺部CT检查有相应的影像学改变；③临床症状要结合肺功能检查；④气管镜检查是诊断的金标准。
气管插管并发症
依据气管解剖，气管插管并发症包括肉芽肿、气管软化、气管食管瘘。其中，阻塞性纤维蛋白气管伪膜（OFTP）是一种少见、但潜在危害很大的气管插管并发症，其特点主要是拔管后在气管壁形成管状假膜，并产生一系列临床症状，依据阻塞程度可导致呼吸困难、喘鸣、急性呼吸衰竭、死亡等严重后果。
气管插管后气管狭窄
病理机制
气管插管后气管狭窄发生的病理机制包括肉芽组织增生、软骨组织塌陷、气管和管壁压力增大使得管壁黏膜灌注压增加，从而发生黏膜的缺血性损伤。整个病理过程为：套囊压力持续升高对气管内的黏膜和气管外的环状软骨产生压迫，环状软骨的血流中断引发缺血，缺血以后黏膜溃疡以及炎症细胞侵蚀软骨膜，软骨膜炎以及软骨炎持续发展导致软骨坏死和吸收，肉芽组织增生修复和软骨支架破坏，最后导致气管狭窄。
危险因素
与气管插管后气管狭窄相关的影响因素包括套囊压力、插管时间、导管型号以及其他因素。
套囊压力和插管时间 气管壁损伤程度和气管狭窄的形成与套囊压力大小、导管留置时间、气管插管球囊压迫时间呈正相关。例如，当套囊对气管壁的压力达到40～80mmHg，气管黏膜即开始缺血坏死脱落，气管软骨间血流中断，甚至造成气管壁穿孔、破裂等严重的并发症；而当气囊压力达到100mmHg，维持15分钟，基膜即开始分离，黏膜基质暴露4小时后损伤和炎症则可侵入软骨。
导管型号 气管导管型号是插管后气管狭窄另一个不容忽视的危险因素，但大多数临床医生对导管型号大小在气管狭窄发生中的地位认识和重视尚不足。动物实验表明，套囊充气压力并非插管后并发气管狭窄的唯一危险因素，在相同的气管压力和插管时间情况下，导管型号越大对气管壁损伤越大，越容易导致插管后气管狭窄。
王胜教授指出，气管插管后气管狭窄与麻醉科医师、重症医学科医师的管理也有很大关系。尽管低压高容性套囊导管得到广泛使用，但患者发生气管狭窄的个案报导仍然在逐步增加。由于绝大多数医院没有常规采用测压仪进行套囊压力监测，并且临床医生过于信任目前普遍使用的低压高容套囊的安全性，导致对气管插管套囊压力监测的重视不够。
王胜教授带领的研究团队针对新疆地区北疆三家医院开展的一项有关套囊压力的多中心研究，通过分析气管插管后套囊内的压力，并以压力的正常与偏高为界限分为两组（即正常组和非正常组），根据不同职称麻醉科医师和不同工龄麻醉科医师所充套囊压力分布情况进行比较。结果表明，职称越高的麻醉科医师，套囊压力为非正常的比例越低，且随着工作年限增加，套囊压力为非正常的比例也逐渐下降。
其他因素 影响气管插管后气管狭窄形成的其他因素包括气管内感染、气管黏膜损伤、创面愈合不良、瘢痕体质、遗传因素、体重指数、吸烟哮喘史等一般情况。
分子生物学机制
气管插管后气管狭窄的分子生物学机制比较复杂，包括细胞因素、细胞凋亡与凋亡相关基因因素、细胞外基质细胞因子、细胞连接及信号转导、蛋白质组学、细胞骨架基因相关蛋白、血管因素、免疫因素等。
细胞因素 肥大细胞（MC）和成纤维细胞（FB）均能导致病理性瘢痕。MC主要分布于胶原纤维束之间及血管周围，数量较正常组织明显增多，且MC相关的活性递质较正常组织亦显著增多。MC和细胞因子发挥作用，能促进成纤维细胞增生和胶原合成。FB是创面愈合、瘢痕形成、增生和挛缩的功能性细胞，其增殖、活化和分化的异常，可以导致病理性瘢痕的形成。FB产生更高水平的胶原等细胞外基质，其不同的表型构成了FB的异质性。
细胞凋亡与凋亡相关基因因素 细胞凋亡减少继而导致细胞增殖过度，而分泌过多的胶原和细胞外基质是导致病理性增生的重要机制。
细胞因子 细胞因子包括转化生长因子-β（TGF-β）、α-促黑素细胞雌激素（α-MSH）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、白细胞介素-8（IL-8）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、结缔组织生长因子（CTGF）等。
细胞连接及信号转导 细胞连接和信号转导对细胞的新陈代谢、内环境稳定、增殖和分化等生理过程起着重要的调控作用，而瘢痕组织的细胞间通讯受到抑制或被阻断，促进气管狭窄的形成。
血管因素 瘢痕形成过程中由于瘢痕组织血管生成过多，血供丰富，支撑了瘢痕的过度增生；瘢痕组织中供血不足，组织缺氧，诱发了病理性瘢痕的发生发展。
免疫因素 参与创面愈合与组织重塑的免疫细胞主要有淋巴细胞、巨噬细胞等，免疫细胞通过释放细胞因子既可促进创面愈合，亦可导致病理性瘢痕形成。瘢痕组织中存在着大量淋巴细胞，树突状细胞及免疫球蛋白，这表明瘢痕过度增殖与免疫因素有密切关系。
TRACHEAL
STENOSIS
治疗措施
关于气管插管后气管狭窄治疗措施，外科手术切除是最重要的治疗措施。其次是球囊扩张、支架植入、APC电凝术，冷冻、激光等介入治疗。最后是药物治疗，药物治疗主要包括曲安奈德和有丝裂霉素C等。
外科手术切除 外科切除狭窄段和端端缝合术是治疗气管狭窄的经典方法。根据病变范围，外科切除气管狭窄段一至五个软骨环手术成功率可达92.8%。但若狭窄范围过长，狭窄段接近声门或伴有复杂的基础疾病等因素，则不适合手术治疗，且术后的吻合口也有再狭窄的可能。同时，患者的意愿、手术的创伤风险及并发症等情况也是外科手术需要考虑的因素。
球囊扩张治疗 经支气管镜下球囊扩张术主要用于纤维瘢痕收缩后的狭窄。由于操作简便、并发症少、可重复进行、效果良好，可作为气管插管后气管狭窄的首选手段之一。应用球囊治疗插管后狭窄的长期疗效，根据不同的狭窄类型可达30%～70%。并且其并发症发生率明显低于外科手术，但球囊扩张治疗后常发生狭窄。因此对于多次球囊扩张后临床症状仍未缓解，或反复出现气道狭窄甚至合并气道软化或塌陷者，则需考虑支架等其他方法。
冷冻治疗 冻融疗法治疗气道狭窄的最大优势是可改善胶原的合成，使瘢痕性成纤维细胞向正常的成纤维细胞分化，从而减轻瘢痕组织肉芽组织增生。冷冻治疗适用于治疗肉芽组织增生及瘢痕收缩性狭窄。
激光治疗 激光治疗具有方向性好、功率高、起效快，且对周围组织刺激较小等优点，适用于瘢痕组织增生等。但其相关并发症的发生率较高。
APC电凝术 电凝治疗时高频电流可以通过双极探头到达组织产生热量，导致组织坏死。APC是一种相似的介入治疗方法，氩气在高频电流和电子弧的作用下离子化，从而达到不直接接触组织，而使组织坏死的目的。治疗深度大约2~3mm，这使得APC成为治疗组织表面出血较小面积肉芽组织和乳头状肿瘤的有力工具，由于APC及高频烧灼对局部的刺激较大，促进肉芽增生明显，不宜作为常规的狭窄消融技术。
支架植入 支架是治疗气管狭窄的重要手段之一，可分为金属支架和硅铜支架。金属支架能通过可弯曲支气管镜快速便捷置入，解除气道阻塞，远期并发症主要有肉芽组织增生、支架断裂及支架移位等，其中肉芽组织增生是最常见的并发症，并有可能引起严重的不良反应，使其在临床应用中受到了限制。2005年，美国食品药物监督管理局（FDA）提出，在良性气道狭窄中，金属支架植入只能在应用其他治疗方法无效后才能选择，不推荐其作为过渡性的治疗手段。2014年，国内已引进使用硅铜支架，但其需要全身麻醉经硬镜下操作，有一定创伤性。新型研发的气道支架亦显示其良好的疗效，如丝裂霉素C洗脱生物降解支架、高分子共聚物、可吸收支架等。
药物治疗 目前常用的药物有丝裂霉素C和长效皮质类固醇（曲安奈德）等，可通过局部注射、涂搓等方法处理去掉局部肉芽或瘢痕组织。丝裂霉素C通过抑制纤维母细胞增殖和细胞外基质蛋白的合成，从而可调节伤口的愈合期瘢痕形成。曲安奈德能抑制成纤维细胞增生，减少胶原合成，同时可增加胶原酶活性，加速胶原纤维及基质降解。
根据气道狭窄的病变基础，临床医生可综合选用多种针对性的介入治疗方法，扬长避短，这是目前气道介入技术治疗气管插管后气道狭窄的趋势，一般来说，对病变较局限不超过4cm，没有合并气管软化等非复杂性气管插管后气道狭窄，可根据病变情况综合采用球囊扩张、冷冻激光、局部药物治疗等方法，必要时结合气道支架。治疗过程中要密切观察，根据情况适时调整方案，也是取得满意疗效的重要因素。
气管导管套囊充气
第一，虽然部分临床医生常规在气管插管后检查套囊内压力，但目前还没有对检查的方法和参数上具体标准；第二，多项研究表明，多数情况下采用的触摸或听呼气泄露来估计套囊内压力情况的方法并不完全可信；第三，套囊压力的检测需要更为精确的压力参数，有必要采用测压装置对需要插管的患者进行套囊压力监测。
希望未来可以发明自带压力监测装置或自限套囊压力的气管导管，也希望质控机构在气管插管后套囊压力监测上出台相应的制度和标准，进一步降低气管插管后气道狭窄的发生率。
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王 胜 教授
中国科学技术大学
附属第一医院
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