二甲双胍的适用人群，可能比我们所知的更广
中国学者于2021年发表的最新研究提示，因急性肾损伤（AKI）入住ICU的2型糖尿病患者，应用二甲双胍可降低死亡风险。
二甲双胍一直是2型糖尿病的一线治疗药物，2020年版《中国2型糖尿病防治指南》[1]明确指出，生活方式管理和二甲双胍是2型糖尿病患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在2型糖尿病的治疗方案中。因为二甲双胍具有良好的降糖作用、有多种降糖作用之外的潜在益处、优越的费效比、良好的药物可及性、临床用药经验丰富等优点，且安全性良好，不增加低血糖风险和无肝肾损伤。
但对于合并肾功能不全的患者，是否将二甲双胍保留在治疗方案中，一直存在某些争议。
2020年版《中国2型糖尿病防治指南》指出，双胍类药物禁用于肾功能不全的患者［血肌酐水平男性>132.6μmol/L（1.5mg/dl），女性>123.8μmol/L（1.4mg/dl）］。
但此次新发表的研究提示，基线肌酐水平平均为1.5±1.5 mg/dl的患者在入院时仍然应用了二甲双胍，且获得了死亡风险降低的获益。
急性肾损伤（AKI）是重大公共卫生问题，慢性肾脏病（CKD）患者可能进展为AKI，肾功能正常的患者也可能急性进展为AKI，超过一半的重症监护病房（ICU）患者会发生急性肾损伤AKI。截止目前，AKI的有效预防和治疗策略仍然有限。既往有多项研究表明，应用二甲双胍可以降低肾病患者的死亡率[2，3]。那么此种获益在AKI患者中存在吗？
此项由中国学者牵头的研究纳入重症监护医学信息数据库（MMIC）中的AKI和2型糖尿病患者[4]。比较服用和不服用二甲双胍患者的30天死亡率、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）以及住院时间[4]。
研究数据：纳入了4328例同时具有AKI和2型糖尿病的患者，应用二甲双胍被定义为在数据库的“入院药物”中有使用二甲双胍的记录。基线有998例应用二甲双胍、3330例不应用二甲双胍。两组患者值得关注的肾脏基线指标如下。
研究结果：在入院时，二甲双胍使用者的NLR低于非二甲双胍使用者（7.4vs8.1，P=0.08），住院时间也显著缩短（7.8天vs8.2天，P=0.022)。入组患者的总体30天死亡率为14.2%（613/4328），非二甲双胍和二甲双胍使用者的死亡率则分别为15.7%（523/3330）和9.0%（90/998）。应用二甲双胍30天死亡率降低37%（风险比0.63，95%置信区间0.50~0.80，P<0.0001，图1）。研究者认为，应用二甲双胍可能与AKI合并2型糖尿病患者的死亡风险降低有关。
分析合并AKI的2型糖尿病患者应用二甲双胍获益的原因，可能与以下因素有关[4]：
二甲双胍与较低的NLR相关，这是全身炎症的标志物，较低NLR与AKI患者死亡风险降低相关。 二甲双胍可以改善糖尿病患者的自噬和线粒体功能，并通过下调促炎细胞因子（如 IL-6和TNF-α）来减少炎症。 二甲双胍可能在抗菌治疗中发挥潜在作用。实验室测试显示二甲双胍对多种病原体有效，包括旋毛虫、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒，二甲双胍的抗菌作用可以解释其在重症患者中的有益作用。 二甲双胍可能会影响肠道微生物群，并可能使患者受益。
此次的新研究提示，对于因AKI入住ICU的2型糖尿病患者，应用二甲双胍可降低死亡风险。结合以往研究分析，二甲双胍因其多种作用机制，可能有益于糖尿病合并不同分期CKD患者，如二甲双胍早已在一部分肾病患者中显示出了以下获益：
一项多中心队列[5]提示，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的 CKD患者[估计肾小球滤过率（eGFR）30~60ml/min/1.73m2]的死亡率较低。
在单药治疗eGFR<60ml/min/1.73m2、肌酐≥1.4mg/dl（女性）或≥1.5 mg/dl（女性）的2型糖尿病患者中，与磺脲类药物相比，二甲双胍治疗与主要不良心血管事件的风险较低相关[6]。
一项回顾性研究[2]提示，在晚期CKD患者，尤其是CKD3b患者使用二甲双胍可降低全因死亡和终末期肾脏病（ESRD）事件风险。此外，二甲双胍不会增加乳酸性酸中毒的风险。
这些研究表明二甲双胍可能有益于糖尿病合并不同分期CKD患者。糖尿病“神药”的适用人群，可能比我们所知的更广。
[3]Kwon S, et al. Diabetes Care 2020;43(5): 948–55.
[4]Yang Q, et al. J Crit Care. 2021, 62: 206-211.
[5]Roussel R. Arch Intern Med 2010;170(21):1892.
[6]Roumie CL, et al. JAMA 2019; 322(12):1–11.