神经痛发生率高，能用抗抑郁药治疗吗？怎么用？

三环类抗抑郁药

上世纪80年代发表的几项研究表明，其对糖尿病神经病变所致的神经病理性疼痛和带状疱疹后遗神经痛有治疗作用，且与阿米替林抗抑郁作用无关。虽然关于三环类抗抑郁药（TCAs）治疗神经病理性疼痛的文献主要是基于阿米替林，但其他关于此类药物的研究表明TCAs具有类似的效应，不同的该类药物在有效性方面可能没有本质的差异。然而，这并不是说患者如果对一种TCA没有反应便能推测其对另一种药物也没有反应，因为它们之间仍然存在一些差异，这将在后面进一步讨论。近20年来，年复一年的大量临床经验的积累表明，TCAs一直是治疗各种神经病理性疼痛的关键药物。

虽然人们尚未完全了解TCAs治疗神经病理性痛的机制，但其被认为主要是与抑制脊髓神经元中的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取有关，进而增强从脑干至脊髓背角的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能下行抑制作用。已知TCAs具有多种其他机制；例如该类药物可作用于NMDA受体、腺苷受体、α2受体、钠通道（尤其是阿米普林），此外，它们也有抗胆碱和抗组胺效果。

顾名思义，所有TCAs均具有三环化学结构，根据在侧链氮上的甲基（-CH3）数量，可以将药物分为仲胺类和叔胺类。仲胺类TCAs(去甲替林，地昔帕明)是叔胺(分别为阿米替林和咪丙胺)代谢的产物，在此过程中，一个氮甲基丢失，被氢取代(去甲基化过程)。仲胺对去甲肾上腺素转运蛋白有典型的高亲和力，高于5-羟色胺转运蛋白，而在叔胺中，这一比例正好相反。此外，仲胺对毒蕈碱型乙酰胆碱（mAch）受体的亲和力较低，因此他们抗胆碱能副作用的可能性较低，特别是在低剂量时。叔胺类TCAs之间也存在一些差异，例如，丙咪嗪的亲和力对组胺能H1受体的阻滞低于阿米替林，因此其镇静作用较弱。

TCAs均具有相似的药代动力学特性：它们具有良好的口服生物利用度，并且无论是母体化合物或活性代谢物具有较长的（通常为12～50h）血浆消除半衰期，通常可以每天给药一次。

TCAs由肝细胞色素P450(CYP450)系统代谢，CYP450中1A2、2C19、3A4、2D6参与叔胺类TCAs的代谢，而仲胺类TCAs几乎完全由CYP 2D6代谢，CYP 2D6基因多态性导致“慢代谢者”基因型的出现，携带这些基因的患者可能需要较低剂量的去甲替林和地昔帕明（50mg用于抑郁），而具有“超快速2D6代谢者”基因型的受试者可能需要高达150mg/d的剂量^[48]。因叔胺类药物有多种代谢途径，受CYP450所介导的药物相互作用和受遗传多态性影响的单个CYP450酶的影响较小。然而，这些药物及其代谢物的药代动力学仍然存在很大的个体间差异。

TCAs的常见副作用包括嗜睡、口干、尿潴留、便秘、体重增加和直立性低血压。其他副作用包括眼压升高，高剂量时老年人跌倒风险增加、心悸、QT间期延长和心律失常。TCAs不应与其他延长QT间期的药物联合使用，同时应谨慎使用其他含5 -羟色胺的药物，以减少5 -羟色胺综合征的风险，并应谨慎用于癫痫患者，因为TCAs可降低癫痫发作的阈值。

剂量

大多数TCAs可以在睡前以10～25mg qd的剂量开始使用，并在每1～2周以10～25mg的剂量增加，达到约75mg/d的目标剂量，这是临床试验的平均剂量。此外，根据耐受性，剂量可以增加到150mg/d；然而，一些研究对高于100mg/d的剂量的有益性表示质疑。虽然TCA剂量通常根据临床反应滴定，但血浆浓度监测可能有助于指导治疗，特别是避免“慢代谢者”的毒性反应。

5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs）

目前，度洛西汀和文拉法辛是被推荐用于治疗NeuP的两种SNRIs类药物，虽然文拉法辛没有FDA批准的用于治疗NeuP的适应症，但其（类似去甲文拉法辛）目前已被认可用于治疗抑郁症。虽然度洛西汀似乎与5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的亲和力更高，但度洛西汀和文拉法辛均能抑制两者。从抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的角度来看，SNRIs治疗NeuP的机制类似于TCAs，然而，度洛西汀和文拉法辛与胆碱能、肾上腺素能、组胺能和多巴胺能受体的亲和力都很低。

度洛西汀的口服生物利用度为30%～80%。它的吸收很慢，大约需要2h血浆浓度才能达到峰值。随餐或餐后服用度洛西汀会进一步延迟其吸收，但对血浆峰值浓度似乎没有明显影响。

度洛西汀由肝脏CYP450酶代谢，主要是CYP 1A2和2D6。其代谢物经由肾脏排泄。由于长期吸烟者可能诱导产生CYP 1A2，他们可能需要大约增加15%～30%剂量的度洛西汀。然而，基于吸烟状态的剂量变化可能没有被关注。

最常见的副作用包括恶心、嗜睡和头晕。胃肠道副作用，如便秘，腹泻和口干经常被报道。此外还有高血压和直立性低血压的报道；疲劳和出汗的发生率高于安慰剂组。SNRIs与SSRIs类似，可能会影响5-羟色胺对血小板的影响，并增加了出血的风险（主要是胃肠道），尤其是服用慢性抗凝药，抗血小板药，NSAID，阿司匹林或全身性激素治疗的患者。

度洛西汀的药物相互作用主要是与其它5 -羟色胺能药物（单胺氧化酶抑制[MAOIs]，SSRI，曲马多，利奈唑胺等）合用，增加5 -羟色胺综合征的风险，以及与影响凝血和血小板粘附的药物合用增加出血风险。CYP 1A2抑制剂如氟伏沙明，可导致度洛西汀血浆浓度显著升高。

剂量通常为60mg qd (如果存在耐受性问题，可以30mg qd开始)。临床研究显示60mg/d和120mg/d的剂量均有效。度洛西汀不应用于肾功能损害的患者(如肌酐清除率低于30ml/min)，同时应避免在中度至重度肝病和肝硬化患者中使用。

文拉法辛经口服吸收良好，但因为明显的首过效应，其生物利用度根据剂型的不同仅有12%～45%。缓释制剂可提高生物利用度(Effexor XR产品，Wyeth制药)。食物似乎对其生物利用度没有影响。文拉法辛在肝脏经CYP450 2D6同工酶代谢为活性代谢产物，N，O-二甲基文拉法辛（Effexor产品，Wyeth制药）。

最常见的副作用包括恶心、出汗、体重减轻、头晕、嗜睡和头痛。据报道3%～13%的受试者发生高血压，尤其是达到375mg/d高剂量时。在低于225 mg /d的剂量下，血压的平均升高幅度小于2mmHg。据报道有3%～5%的患者出现心悸和心电图异常。高剂量文拉法辛（> 150 mg /d）要谨慎用于有心脏疾病的患者。文拉法辛已有关于导致异常射精/性高潮和勃起功能障碍的报道。

潜在的药物相互作用问题涉及延长QT间期的药物，5-羟色胺能药物，影响凝血和增加出血风险的药物。

用量：文拉法辛的初始推荐用量为37.5 mg qd 或bid 的即释制剂，或75 mg qd的缓释制剂。然后，剂量可以在每1～3周内增加37.5～75mg直至150mg/d，如果需要，可以将剂量进一步增加到225mg/d，心脏病患者需要监测。

轻度至轻中度肾功能损害的患者剂量应减少25%～50%，肝硬化或轻中度肝功能障碍的患者剂量至少减少50%。