mobocertinib上市申请获FDA优先审评 最难突变20ins不再无药可用

2021年4月28日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），以治疗经FDA批准的检测方法检测到的EGFR外显子20插入突变（20ins）并已接受过铂类化疗治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，预期2021年10月批准。而目前，尚未有针对20ins突变的靶向药物获批。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，与西方人群相比，亚洲人群突变比例更高。20ins患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，因此大多数患者只能选择化疗。

Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。

EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。

研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。

2019年，FDA授予mobocertinib孤儿药资质，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月27日，mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证，一年之后，授予快速审评，预期2021年10月批准。

2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将肺癌进口新药TAK 788和JNJ-6372一同纳入突破性疗法栏目。JNJ-6372是一款靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体，能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。需要注意的是，这个药物属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物。

JNJ-6372

2020 WCLC会议上，JNJ-6372治疗EGFR 20ins的研究也被报道。WCLC大会上介绍了CHRYSALIS 研究中Exon20ins队列的最新研究进展。

在经铂化疗预处理队列（n=81）中，中位随访时间为6.5个月（1.1-29.3），研究者评估ORR为36%（29/81），所有应答者均获得部分缓解（PR）。临床受益率为73%（59/81）。中位缓解持续时间为6.8个月，29例有效的患者中存在18例持续应答（最长为16个月以上），中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。JNJ-6372用于铂类化疗联合治疗后的EGFR20ins型NSCLC患者的产生了一定的疗效，且疗效持久、安全性可控。

Poziotinib

Poziotinib（波奇替尼）为20ins的靶向药物，2021年ESMO TAT虚拟大会上公布了ZENITH20 2期试验（NCT03318939）最新的数据。

79名未接受过治疗的EGFR 20ins突变的转移性NSCLC患者接受每日接受16 mg的波奇替尼治疗。中位随访时间为9.2个月。在79例患者中，有12例仍在接受该药物治疗，22名患者使用poziotinib达到了缓解，相当于总缓解率（ORR）为27.8％（95％CI，18.4％-39.1％），疾病控制率（DCR）为86.1％。

EMB-01

岸迈生物的EMB-01也是针对的是EGFR和cMet两个靶点，其设计主要为解决患者接受靶向药物治疗后的EGFR突变及Met扩增带来的耐药问题。已有的临床前研究数据显示，EMB-01对肿瘤的抑制具有更长的持久性，目前EMB-01处于I期临床研究阶段，由广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授担任该项研究的主要研究者（PI），预计EMB-01可以在今年上半年完成I期临床研究并进入II期研究阶段。

PLB1004是第三代EGFR抑制剂，具有全球知识产权，与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、T790M、脑转移均有效；对Exon 21 L858R药效更好，安全性更高；对罕见突变药效优于阿法替尼。最重要的是对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变有高效，是目前20ins领域覆盖突变类型较多的一款新药。 

参考来源

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-announces-u.s.-fda-grants-priority-review-for-new-drug-application-for-mobocertinib-tak-788-as-a-treatment-for-egfr-exon20-insertion-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/

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