Molecular Partners申请二次上市，重创之下，DARPins蛋白疗法到底何去何从？
2021年4月，瑞士生物技术公司Molecular Partners向美国证券交易委员会递交了一份1亿美元的IPO申请，希望以"MOLN"为股票代码登陆纳斯达克。
Molecular公司目前正在研发针对传染病和癌症的DARPin蛋白疗法。早在2014年，Molecular公司在瑞士证券交易所完成了首次上市，股票代码为"MOLN"。此次美股上市，Molecular公司计划以其股票在瑞士证券交易所的现行市价为发行价，不过目前尚未披露定价条款。
合作和融资是Molecular公司的主要资金来源
在瑞士上市前，Molecular公司一共完成了两轮融资。A轮融资资金为1850万瑞士法郎，由Index Ventures领投，强生创新投资、BB Biotech Ventures和Endeavour Vision跟投。B轮融资金额是4600万瑞士法郎。A轮投资者全部参与此次融资，Essex Woodlands Healthcare Partners也加入了投资人行列。
Molecular Partners意为“分子合作伙伴”。这个名字表达的是一种协作：药物与患者之间的协作、公司团队的内部协作，公司与合作伙伴的外部协作......
Molecular公司能够走到今天，与“合作”密切相关。迈入药物研发领域的他们深信，技术和产品是企业的核心，而合作筑就了企业最坚固的外墙。
Molecular公司的目标是战胜最严峻可怕的疾病，比如癌症和传染病。他们通过DARPin开发出一系列治疗严重疾病的新方法，而这些尚处于临床阶段的新型方法为Molecular公司带来了一个接一个的合作伙伴。
2020年10月，Molecular公司与诺华合作开发两种对抗COVID-19 的DARPin蛋白疗法。Molecular公司授予诺华MP0423和MP0420的全球独家许可权。作为交易的一部分，诺华需要支付Molecular公司2000万瑞士法郎，并以每股23瑞士法郎的价格购买Molecular公司 6％ 的已发行股份，价值约为4000万瑞士法郎。
当Molecular公司完成两个产品（MP0423和MP0420）的第一阶段临床试验，诺华还将支付Molecular公司250万瑞士法郎。如果产品开发顺利，Molecular公司还将获得1.5亿瑞士法郎的预付款。并且在某些特定地区商业销售时，诺华需要向Molecular公司支付22%的特许权使用费。
2020年8月，Molecular公司与瑞士政府签订合作协议，瑞士政府预定首批Ensovibep疫苗的购买权利。协议里关于疫苗的购买剂量尚未最终确定，或20万支，或300万只。Molecular公司已收到数百万瑞士法郎的预订费用。不过，这个合作能够达成的前提是Ensovibep临床试验成功，并且在瑞士获批上市。
2018年12月，Molecular公司与安进（Amgen）签订合作协议，安进将获得MP0310的全球独家开发和商业化权利。此次合作为Molecular公司带来了5000万美元的预付款，后续Molecular公司还能获得高达4.97亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及2位数的分层版税。
2013年12月，Molecular公司与罗氏结盟，携手开发新的癌症治疗方法。这次合作，Molecular公司将获得5500万瑞士法郎的预付款和启动费。根据协议约定，当潜在抗癌产品都达到开发和销售里程碑后，Molecular公司还将获得10亿瑞士法郎的资金。
Molecular公司和罗氏之间达成的协议主要是针对DARPin和假单胞菌外毒素的联合使用。不幸的是，2015年，因为毒素相关原因，罗氏选择终止假单胞菌外毒素结合项目，其中就包括以抗体和DARPin为基础的项目。
最终，罗氏与Molecular公司的DARPin-toxin联盟宣告解散。
2011年12月，Molecular公司与詹森生物技术公司签订战略研究合作和期权协议。基于DARPin平台，双方将共同开发治疗免疫疾病的潜在产品。作为协议的一部分，Molecular公司将获得高额的前期费用、许可证费用和研究资金。并且在后期，Molecular公司还将获得每个项目高达2亿美元的开发和销售里程碑费用。
2011年5月，Molecular公司与艾伯维（Abbvie）旗下的Allergan公司签订合作协议，Allergan负责眼科药物Abicipar的开发和商业化。此次合作，Molecular公司获得了4500万美元的预付许可费。
2015年7月，新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（NAMD）第三阶段临床试验启动，Molecular公司再次获得1500美元的监管里程碑费用。在项目开发完成后，Molecular公司还能获得高达2.1亿美元的费用。根据合约，在达到销售里程碑时，Molecular公司还将获得Allergan支付的1.5亿美元资金。
据招股书披露，截至2020年12月31日，Molecular公司从主要合作协议中一共获得2.776亿瑞士法郎资金。扣除资本增加的成本，Molecular公司在7轮股权融资中一共获得了2.71亿瑞士法郎。Molecular公司的现金、现金等价物以及短期定期存款共计1.737亿瑞士法郎。
截止目前，Molecular公司还没有任何产品通过上市申请，获得销售许可。该公司所有的候选产品都处于临床前或临床开发的不同阶段。
Molecular公司在招股书中还表示，公司自成立以来已经产生了重大的经营亏损。截至2020年底和2019年底，归属于股东的亏损分别为6280万瑞士法郎和3630万瑞士法郎。
面向三大疾病领域，
同步开展多条“DARPin”治疗管线
Molecular公司的损失是由几方原因共同造成的，包括项目研发、候选产品的临床开发、研究项目的成本、临床前的试验、与业务相关的销售以及公司的管理成本等。归根结底，药物研发是最大的资金消耗站。
2020年，Molecular公司的员工总数达到145人，比2019年增长8%。Molecular公司表示，其中超过85%的人与研发领域相关。
Molecular公司的研究领域究竟是什么？在研产品有哪些？产品的技术核心又是什么呢？
Molecular公司的候选产品主要依赖一个名为“DARPin”的平台。Molecular公司的DARPin基础技术来源于苏黎世大学，苏黎世大学授予了Molecular公司这项技术的独家专利和全球许可证。
DARPin，又名预设计锚蛋白重复蛋白，它是人体基因组内表达最丰富的结合蛋白之一，具有克服单克隆抗体局限性的潜力。基于骨架蛋白的DARPin蛋白与传统抗体相比有许多的优点。
1. 高亲和力和特异性：效力高、脱靶风险低；
2. 高组织渗透能力：DARPin蛋白是较小的蛋白质，它的尺寸只有抗体的十分之一，所以它的渗透能力也远高于抗体，能够达到血液循环外的靶点；
3. DARPin蛋白可以同时作用于6个不同的靶点；
4. 保质期长，稳定性好，它可在4℃ 条件下存放数年；
5. DARPin蛋白来源于天然AR结构，不携带抗体Fc片段，也不与免疫系统偶联，从而降低了免疫原性；
6. 与抗体不同，由于DARPin结构中不含二硫键，所以它能够在原核生物胞内环境中维持结构稳定并大量表达。生产简单，成本低廉，还可以快速制备。
Molecular公司通过DARPin基础技术开发了独特的DARPin平台，他们通过这个平台开辟了多条疾病治疗候选管道，涉足领域包括传染病、肿瘤学以及眼科等。目前，DARPin疗法已在临床前和临床试验中开始进行验证，涉及患者多达2000例，其中包含1900例眼科患者和75例肿瘤患者。
图源：Molecular Partners官网
多靶结合，DARPin蛋白进军新冠肺炎
2020年4月，随着新冠肺炎（COVID-19）疫情大爆发，Molecular公司启动抗COVID-19治疗计划。他们利用DARPin蛋白的多靶结合来中和SARS-CoV-2病毒。传染病领域开始成为Molecular公司的研究重点。
Molecular公司已经开发出两款治疗COVID-19的三特异性DARPin候选产品，分别是Ensovibep（MP0420）和MP0423。这两个候选产品在对抗变异新病毒上，表现出十分强大的病毒抑制效力。
2020年10月，Molecular公司与诺华签订期权协议，两者将一起开发、制造和商业化Molecular公司的两个抗COVID-19候选产品。
根据协议条款，Molecular公司负责两个候选产品的第一阶段临床试验和MP0423的所有临床前工作。诺华则需要负责项目第二阶段和第三阶段的临床试验。诺华还将负责该产品所有的发展和商业化活动。
在MP0420的第一阶段临床试验中，23名健康志愿者均表现出良好的耐受性。Molecular公司表示，MP0420已经展开了第二阶段的临床试验，该试验在荷兰进行，计划招募40多名志愿患者。
Molecular公司的另一个候选产品MP0423目前处于临床前试验阶段。MP0423同时针对冠状病毒刺突蛋白的三个不同部分：RBD、S1 N端域（NTD）和S2域。它通过同时处理多种作用机制，显示出在RBD中和能力之外的抑制病毒能力。
为了更好的推进抗COVID-19计划，Molecular公司还与AGC Biologics、Baccinex 、Ivers-Lee以及瑞士政府达成合作。
DARPins疗法实现肿瘤内部激活，
同时靶向多个癌细胞
免疫肿瘤是Molecular公司的另一重点研究领域。Molecular公司通过DARPins平台建立了治疗癌症的新方法，并以此开发出多个治疗癌症的候选产品。
这类新方法具有非常鲜明的特点，药物只会在目标肿瘤内部激活，并且能够同时靶向多个癌细胞，阻断癌细胞的逃逸途径。免疫细胞与癌抗原结合的方式，既杀死了肿瘤，也避免了一般抗癌方法遇到的毒素问题。这种方法拓宽了癌症治疗的窗口，提高疗效的同时还降低人体耐药性。
MP0310是Molecular公司免疫肿瘤管道的第一个候选产品。MP0310由成纤维细胞激活蛋白（FAP）和4-1BB组成。以往的研究发现，靶向4-1BB虽然具有极强的抗肿瘤治疗潜力，但也存在无法忽视的毒副作用。为了避免潜在的毒性问题，Molecular公司设计出一种方案。只有当4-1BB和FAP同时与靶细胞结合，免疫细胞才能够被激活。通过这种方式触发肿瘤局部活动，然后达到治疗目的。
2018年，Molecular公司与Amgen达成合作。双方联合评估MP0310与Amgen的肿瘤管道产品（包括Amgen的双特异性T细胞衔接器（BITE）分子）。在第一阶段临床试验中，MP0310已证明了它在局部激活免疫细胞的同时，没有产生全身毒性。
MP0317是Molecular公司免疫肿瘤管道的第二个候选产品。MP0317由FAP和CD40组成。MP0317与MP0310的作用机制相似。FAP在肿瘤间质中的密度很高，当它和免疫细胞上的CD40结合，会出现聚集现象，从而实现免疫细胞的局部激活。目前，MP0317还处于临床前试验阶段。
MP0250是肿瘤学计划中的传统候选产品，它与MP0310和MP0317有所区别。它结合并抑制血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF）的通路，然后恢复常见癌症疗法的疗效，使具有抗药性的患者能够再次对这些疗法做出反应。
在非小细胞肺癌（NSCLC）MP0250的临床研究中，Molecular公司观察到了较多的肾脏不良事件（肾病综合征），并且在其他抗VEGF制剂中也观察到了类似的不良事件。因此，Molecular公司决定暂停NSCLC 计划，并将MP0250的研究重点放在多发性骨髓瘤上。
MP0274通过与HER2上的两个不同位点或表位结合，从而诱导癌细胞自杀。抗体疗法是HER2阳性癌症患者的一线治疗方案，但这种方法容易产生耐药性。与传统药物相比，MP0274是一种新的作用模式，在临床试验上已产生了很好的耐受性。
但出于战略决定，Molecular公司已暂缓MP0274项目的临床研究，转而投资其他发展更好的项目。
陷入“炎症”困境的眼科项目
Abicipar是Molecular公司在临床研究上进展最靠前的候选产品，目前处于注册阶段。它是一种用于治疗NAMD和糖尿病性黄斑水肿（DME）的VEGF抑制剂。
与目前的抗VEGF治疗相比，Abicipar持续时间更长，使用频率更低，同时能够产生相同或更好的视力改善效果。第三阶段的临床研究表明，一季度注射一次Abicipar等同于Lucentis一季度注射三次的效果。
2011年，Molecular公司将该项目独家授权给艾伯维旗下的Allergan公司。2020年6月，FDA驳回了Abicipar的的上市申请，在完整回应函中，FDA指出，在治疗NAMD患者时，Abicipar（2mg/0.05mL）给药后他们观察到患者眼内的炎症率高达15%。与雷珠单抗0.6%的眼内炎发生率相比，这个数据着实有着不小的差距。
随后不久，艾伯维撤回向欧洲药品管理局（EMA）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）提交的Abicipar上市申请。艾伯维表示后续会与FDA会面商谈，共同讨论有关Abicipar的未来发展方案。
受Abicipar上市失败的影响，Molecular公司股价一度暴跌高达40%。
合作仍是主要资金来源，
产品研发依旧不可懈怠
前文我们曾提到过，Molecular公司的资金主要来源于融资和研发合作收入。Molecular公司获得的这些资金大多都被投入到了产品研发中。
Molecular Partners的外部研发费用数据
据招股书披露，2020年Molecular公司的外部研发开支总计达到2726万瑞士法郎，比2019年要高出702.7万瑞士法郎。从Molecular公司的外部研发费用数据我们可以看出，多出的这部分开支主要用于COVID-19抗病毒药物（MP0420和MP0423）的研发。
随着项目的推进，2020年Molecular公司的研发支出总额已达5607.5万瑞士法郎，与2019年支出的4349.8万瑞士法郎相比，增幅为29%。
Molecular Partners的部分财务数据
截至2020年年底，Molecular公司的总收入为934.4万瑞士法郎，与2019年的2038.3万瑞士法郎总收入相比，下降了54%。Molecular公司表示，2019年和2020年收入的主要来源是安进公司。
Molecular公司在招股书中多次强调，该公司自成立以来已经产生了重大的损失，并且在可预见的未来里公司会出现亏损，甚至有可能永远无法实现或保持盈利。新冠肺炎的影响还在继续，Abicipar的上市失败还历历在目，Molecular公司手上也没有其他已经上市或待上市的产品......
临床药物的开发是一个漫长而昂贵的过程，时间不确定，结果也不确定。从Molecular公司的主要财务数据表中我们可以看到，2020年，药物研发花费的资金与Molecular公司的收入形成了6倍的反差，这还没有算上公司的其他支出。
Molecular公司手上还握有许多处于临床前阶段或临床阶段的候选产品，想要完成这些产品的开发和商业化，Molecular公司还需要投入大笔资金。
Molecular公司十分依赖DARPin平台来识别和开发候选产品。据招股书中披露，Molecular公司的DARPin基础技术专利将在2021年9月到期，Molecular公司已决定终止与苏黎世大学的独家许可协议，不再续约。这一选择代表着DARPin技术不再“独一无二”，更强有力的竞争对手或将来临。
Molecular公司的发展之路走得比较艰难，但好在还比较受资本市场的认可。截至2020年，Molecular公司累计损失已近2亿瑞士法郎，减去公司负债的8032.6万瑞士法郎，公司的资产大约为1亿瑞士法郎。
Molecular Partners的财务状况数据
产品研发依然是Molecular公司未来发展的重心。此次发行的净收益，连同公司现有的资金，大部分将用于公司临床前项目的推进，包括MP0317和MP0423的第一阶段临床试验。其余资金则用于推进现有的临床试验，以及开发潜在的候选产品。
迄今为止，Molecular公司尚未从商业产品销售中获得任何收入，而在接下来的一段时间里，Molecular公司的收入主要还是依靠合作协议带来资金。
Molecular公司的资金状况着实谈不上富足。Abicipar上市失败是一次非常惨烈的打击，Molecular公司需要一场胜利来鼓舞士气。
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