抗耐多药肺结核治疗方案短程方案
短程方案
短程方案
短程化疗方案是耐多药结核治疗领域的研究重点之一。综合目前国外主要研究数据来看，从最初的孟加拉国方案（含注射剂标准短程化疗方案）到含贝达喹啉的全口服短程化疗方案，短程方案的不断优化基本可以在不降低治愈率，不提高复发率的前提下成功克服长程方案“不良反应发生率高、疗程长、患者依从性低”等缺点。鉴于不同国家流行结核菌株耐药情况、药物可及性有所差异，我国也在积极探索适合中国人群的短程方案。请结合您的临床和科研经验谈谈您对短程方案疗效、安全性的看法和治疗体会。
讨论要点
讨论要点
第一、 短程方案适用于初治患者，在临床您所接触的MDR-TB患者中满足短程方案适应症的患者占多大比例？其中有多少患者最终接受短程方案治疗？
第二、含注射剂标准短程方案在临床应用中可能遇到的最大阻碍是什么？该如何应对？
第三、WHO指南推荐的含贝达喹啉的全口服短程方案的应用情况如何？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮:大家好，我是深圳市第三人民医院的付亮，之前跟晓磊有过愉快的合作，本次加入进来一位美女医生，应该会聊的更加投契。
今天的主题有关耐多药结核病短程方案。短程方案是结核病领域里的一个趋势和研究热点，它的实施从孟加拉方案开始，到目前的2020版指南也有更新。在中国，虽然也有跟进指南，但是我们多数处于验证阶段，所以也有许多问题值得商榷。
从2020年的《全球结核病报告》来看，我国敏感结核病和耐多药结核病的负担较重。在敏感结核病方面我国位居第三，在耐多药结核病方面我国是次于印度，居于第二。疾病的整体治疗成功率很低，全球水平为57%，而中国的治疗成功率为54%。但在敏感结核病方面，其全球治疗成功的平均水平为80%左右。而我国为94%。该新版指南，即2020年整合版，其第四模块中有关耐多药结核病的治疗方面推荐了几个主要方案，包括个体化长程方案，含贝达喹啉全口服短程方案，以及一个针对喹诺酮耐药的三药BPaL方案。
但是该指南并不完全成熟。近年来，指南的变化很巨大，更新也非常频繁。从2016年、2018年、2019年、到2020年，有三次较大的更改。长程方案是现在主推的方案，但是缩短疗程是众望所归。因为中国本土所开展的研究还在初期，所以如果我们直接用WHO的指南，会遇到水土不服的情况。就短程方案而言，从2010年孟加拉国宣布他们有如下方案：七种药服用9-11个月的组合，到2016年世卫组织采纳了该方案，再到2019年Stream研究进一步验证了其有效性跟安全性。该方案在特定选择的一些患者中，也可以说是比较容易治的一类患者中，其治疗成功率很高，可以达到85%以上。在20版的指南里注射剂被改成贝达喹啉，其它的用药仍然不变。那么该方案如何？首先该方案并非标准化，它具有可调性。该方案提到我们可以根据当地的耐药率换用一些药物，其实有 4种药都能换。其次该方案不含利奈唑胺。南非在2018年时，其国家指南已经含有利奈唑胺。
随着利奈唑胺的数据越来越多，而且目前WHO请求各个地方提供个体患者数据来做新一版的指南参考。在2020年后指南是否又会修改？利奈唑胺可能会被加进去。全球范围内正在如火如荼地进行一些大规模研究，但是中国很少会被优先选择为一个分中心的点来参与。我们自己进行RCT的研究经验较少，资源也较匮乏，我认为这是我国的结核病临床研究现状。
国际上目前在敏感结核病跟耐多药结核病领域所做的一些较大的研究，有三个大型组织在主导：一是Union，二是TB Alliance，三是无国界医生。
下面我们按照逐个问题进行讨论。第一个问题，在工作当中，你们觉得短程方案遇到的患者比例有多大，初治复治的患者比例有多大，此外有多少人能够接受这种治疗方案？
雷丽萍:付老师，张老师你们好。我是南华大学附属长沙中心医院的雷丽萍。我们这边也使用过孟加拉方案。前两年我们科入组了十几位病人，从临床观察的角度看，这些病人的治疗成功率很高，使用了短程方案的病人也没有出现复发的情况。孟加拉方案的肝损伤情况会比其他方案严重一些，而且我们一般选择较年轻的患者。考虑到长远的能持续性，我看到有发表文章说孟加拉方案最终的结果在主要结局指标方面是不利于残存化疗方案的，其治疗结局为78.2%。我们一般选择较年轻的患者，高龄或合并肝损伤的患者我们没有强调其入组。这些患者加入了北京胸科医院主持的一个课题，它含盖了贝达喹啉治疗耐多药结合缓存新方案的副中心随机对照研究，我也是子课题的秘书，我们现有30多位患者入组，其中包括短程方案和长程方案的患者，短程方案主要由贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明等组成，为5个月的方案。
目前的开展情况顺利，也没有患者出现严重不良反应，终止治疗，无法耐受或是性差的情况，病人每月都坚持来医院。从临床观察来看，这些病人的平均转愈率和CT影像变化治疗好转情况很明显，比如疗效方面。目前来说，后续成功率可能会统计总结出来。
张晓磊:我们这里从2018年结局指标项目，也就是贝达喹啉加入抗耐多药剂治疗开始。按照NDIP的要求，在强化期结束后，连续三次以上，后来改为连续五次以上培养阴转，病人就可以停药。大多数NDIP病人都在治疗12~13个月，大概在56周至60周后停了药。我们当时入组共计58例病人，绝大多数病人都在56~60周停药，这也算贝达喹啉替换注射剂之后的一个短程治疗，目前观察疗效非常好。58例病人中只有一例病人退组，其余病人均完成治疗。我们目前观察这些的病人，在随访过程中，无论是症状、影像，还是其他方面，都未出现任何复发迹象。所以我们认为含有贝达喹啉的短化方案是可行的。整体不良反应除利奈唑胺之外，其他药物的耐受性均较好，绝大多数患者都可以按要求完成治疗。
付亮:雷医生，你们选择患者的标准除年轻之外，也应该符合不对方案中的药物耐药，是这样吧？
雷丽萍:是的，不出现药物过敏的情况。
付亮:患者肺部病灶也不能够太过广泛，是吗？
雷丽萍:是的。
付亮:您使用孟加拉方案时，如果提前获知了患者的药敏结果，但是在治疗当中发现其有更多的耐药，会让患者退出并使用其他方案吗？
雷丽萍:对，可能会考虑更改方案。
付亮:好的，谢谢。那么，你们认为初治和复治患者在你们那里的比例怎么样？
雷丽萍:随着诊断技术的提高，包括Xpert的广泛利用，以及分子生物学等检测技术的推广，我们新诊断的耐药结核病患者数量很多。也有患者初治治疗治超过一年，原本可以停药，但最后诊断为耐多药结核病或者耐药结核病，这种情况被筛查出来的比例很高。相比以往，一些方案的优化提高了治愈率。
付亮:您认为初治的比例大概为多少？
雷丽萍:初治比例大概为50%。
付亮:张老师那边呢？
张晓磊:转到我们科室的病人中初治比例能占到1/5，差不多为20%，或者在20~30%之间。
付亮:这可能与地域有关，我们这里初治患者的比例在50%左右。
张晓磊:你们那边筛查可能会更好一些。
付亮:结核病患者有很多是流动人口，东南沿海城市的结核病比例可能会更大。那么还有一个问题，即含注射剂的标准方案最可能遇到的障碍。在临床实践当中，含注射剂方案还在继续使用的，对吗？
雷丽萍:是的。不论病人是新发初治还是复治或是耐药失败，我们会首先推荐病人使用全口服的、含贝达喹啉的方案，优先选择AB组。有些病人的经济负担很重，也可能对一些AB组的药物过敏，或是病人患有一些基础疾病无法使用AB组方案，这时我们会选择有含注射剂的方案。
张晓磊:我们这边也一样，首选含有贝达喹啉的AB组的强效方案。之前一直使用注射剂，但是自从贝达喹啉应用以来，阿米卡星的使用大大降低。
付亮:从人性化角度来讲，我们大概也希望患者能吃药而不是去打针，但注射剂可能还会存在很长一段时间，我支持逐步淘汰注射剂。另外，雷老师，您认为在全口服方案当中，您所在的科室会有意把疗程缩短吗？还是说只有在项目的指导下您才会这样做，或者说你们会主动缩短疗程？
雷丽萍:我们这边如果病人不是项目病人，还是会按照18~20个月的疗程来治疗病人，这也是根据WHO和我国指南，一般不会主动缩短病人疗程。除非有一些病人，比如说年轻学生或者年轻人，需要复学复工，他们会很期待自己被纳入短程方案。
张晓磊:我们的短程治疗从NDIP开始，积累了一些临床经验，并且我们临进行了床观察。我们发现这部分病人在应用贝达喹啉替代注射剂之后，在第56-60周停药是很安全的，远期来看比较可观。此外还有加入短化方案，这是一个含有氯法齐明，以及高剂量异烟肼的九个月的方案，但它要求病人为初治。
付亮:我有一点经验。我们给病人的定药和使用方案依据可能是来源于几点，第一是中国和国外的指南，它规定了18-20个月。第二，我们有具体方案，并通过了伦理委员会的认定，患者入组时也会签署知情同意书，这样可以使用一些短程方案。第三，目前我们研究的目的不是短程是否短，而是它可以短到多长时间？多少药的组合是最有效，而且负作用又是最低的？这是我们研究的目的。我们都有双重身份，一是临床医生，二是临床研究者，所以我们在研究方案的设计方面需要具有前瞻性和预见性，并且要和国际上的研究对标。
雷丽萍:从医生角度看是否会有医疗风险和问责问题？
付亮:可能会有，所以需要有充分依据。
雷丽萍:谢谢付老师给我们临床思维的展示。我们这边NDIP有100多位病人，我不晓得两位老师是否知道北京创新联盟的耐药结核病患者关爱支持项目。因为我负责该项目，所以我给我们科的80多位患者申请到了北京的免费药物，比如环斯路法力耐，这也可以减轻患者的一些经济负担。
张晓磊:关于这个项目，我们这边也在开展。
付亮:我们医院之前也在进行NDIP项目，但它并不是一个临床试验。
雷丽萍:对。那么，付老师，假设A、B组有药物耐药了怎么办？我们目前没有很好的手段进行耐药检测或者是关于血药浓度的检测，你们那里可以做血药浓度监测吗？
付亮:我们跟检验科开展了所有一二线药物的血药浓度检测。但这也只是探索。我们可以检测，但是检测之后也不太清楚到底该如何调整用药。刚刚您的问题是通过血药浓度监测来避免它或者耐药性出现是吗？
雷丽萍:我不知道这其中是否有关联性，或者说指导临床疗效。
付亮:当然有。我们现在只能观察到这一部分人的血药浓度低，其疗效不好。此外，虽然现在还不能检测贝达喹啉，但是由于WHO的高度重视，可能很快会有商品化的试剂来做这方面的努力。
张晓磊:付老师，我想请问您有没有关于用何种培养方式来做利奈唑胺和氯法齐明的准确性经验？因为我观察到我们测出来的绝大多数结果都是敏感，我的病人中只有一例病例提示患者有氯法齐明耐药，其他病人都是MDR或者XDR病人，他们对利奈唑胺、氯法齐明都很敏感。
付亮:我们医院目前也做不了氯法齐明和利奈唑胺的检测，这和检验科采购的商品化试剂有关系。
总结
各位老师针对抗结核治疗中短程MDR‑TB治疗方案做了很精彩的讨论，希望我们今天的讨论能给大家在短程治疗的方案方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！
抗耐多药肺结核治疗方案疗效监测预判
疗效监测/预判
疗效监测/预判
耐多药肺结核治疗疗程长（短程方案9～12个月；长程方案18～20个月），在漫长的抗结核治疗过程中进行积极的疗效监测具有重要意义。它是我们早期识别疗效不佳患者、治疗失败高风险人群，及时进行药敏检测和调整治疗方案的重要依据 。WHO耐药结核治疗指南推荐在强化期每个月1次，继续期每2个月1次的痰培养+痰涂片进行疗效监测。除上述方法外，还可以通过哪些手段进行疗效监测呢？更重要的是，我们应该如何综合评估各种疗效监测结果并指导下一步治疗呢？
讨论要点
讨论要点
在此期的播客论坛中，针对耐多药肺结核的诊断和治疗中的疗效监测问题，主持人付亮与嘉宾张晓磊和唐志冈进行了热烈的讨论。
他们认为，目前耐多药肺结核的疗效监测多是根据患者的临床表现、痰病学和影像学检测结果进行综合判断，但是并非理想的指标，尤其是对于像伴糖尿病肺结核患者，难以确定疗程和停药时机。如果可以建立一个理想的诊断包，对患者的各项指标进行量化，快速准确的判断疗效，那么便可以帮助医生更好的判断患者的治疗疗程和停药时机，并预测其复发风险。
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮：本期主题是关于耐多药肺结核治疗疗效监测的问题。耐多药肺结核治疗疗程较长，短程方案需9~12个月，长程方案需10~20个月，在这个过程中积极的疗效监测至关重要，有助于早期识别疗效不佳、治疗失败风险高的患者，以便及时进行药敏检测来调整治疗方案。但是目前关于耐多药结核病的疗效监测手段仍十分缺乏，在进行讨论之前，我们还要了解活动性肺结核和非活动性肺结核的区别。
张晓磊：活动性和非活动性结核区别主要有三点，一是患者的症状，二是涂片检查，三是影像学表现。如果患者没有症状，涂片检查痰菌阴性，影像学显示为稳定期的纤维化、索条或者是钙化点，那么这种就是非活动性的，反之则为活动性的。
唐志冈：如张老师所述，肺结核活动性和非活动性主要从临床症状、痰病学和胸部影像学来加以区分。需要额外补充的是，要谨慎对待未治疗过的疑似结核患者，需要进行相关的病原学检查，特别是做气管镜检查，再结合患者的症状来判断结核和非结核。
付亮：疗效判断的过程其实也是鉴别活动性与非活动性的过程。除了在诊断的时候，根据患者的症状、痰菌和影像学检查来鉴别活动性与非活动性肺结核还需要在患者接受治疗之后根据疗效是否可以停药或者停药后有无复发来区分活动性与非活动性。诊断时，鉴别肺结核为活动性主要根据病原学检测结果，有四条标准：一是涂片阳性，二是培养阳性，三是分子生物学阳性，四是病理学阳性。但是在疗效判断时，若患者痰菌载量逐渐降低甚至转阴后则无法通过病原学进行鉴别，这时需要通过临床症状和影像学结果，存在主观判断差异。所以，在疗效判断时，病原学检查并不能作为鉴别活动性与非活动性的一个好的指标。
唐志冈：结合现有的指南，无论是短程还是长程治疗，临床症状、痰病学和胸部影像学在疗效判断方面都十分重要。若治疗疗程接近完成，连续两次痰培养阴性，患者临床表现为停止咳嗽、咳痰，那么这就意味着患者肺部的病灶也倾向于钙化，若影像学检查结果确认如此，便可以考虑疗程结束后停药。需要注意的是，需要使用气管镜从深部取痰做痰病学检查，且需要连续做两次以上，才可做出停药建议。另外，停药之后三个月需要对患者进行复查，包括临床症状、痰病学和影像学检查。若无症状，检查为阴性，则后续定期复查时间可逐步适当延长。
张晓磊：与唐老师的观点一致，根据指南或者NDIP的要求来进行疗效判断。对于能配合痰病学检查依从性好的患者，若症状和影像学表现稳定，痰菌连续转阴，疗程结束可以认为患者治愈，以后定期随访即可。对于依从性不好的患者，常不能配合痰病学检查，若能规律用药，症状和影像学表现也稳定，那么疗程结束也可认为患者到达停药标准。
付亮：正如两位专家所述，对于耐多药结核患者，可以根据指南或NDIP的标准去判断肺结核的活动性。但是这种判断是基于所有检查资料的综合考虑，尚未有一个最理想的指标。比如，在做病原学的检测时，痰培养耗时长，痰涂片敏感性低，分子生物学的可靠性不强，所以病原学检测并不是一个最理想的指标。再者，对于多次治疗失败的患者，治疗之后再次达到指南的停药标准，是否应该停药则有待商榷。因此，构建一套理想的诊断标准，可以快速且准确地判断，甚至是量化各个指标，来鉴别肺结核的活动性则变得更有意义。例如，对于糖尿病合并结核病，如何判断最佳的治疗疗程？
唐志冈：目前只是说糖尿病合并结核病的治疗疗程需要延长，但是确切的疗程并没有固定的标准。
张晓磊：如付老师所说，目前肺结核治疗疗效的判定只是基于检查结果和医生的综合考虑。
付亮：所以肺结核疗效主要是根据医生的经验来判断，正如结核病合并糖尿病，其确切疗程并没有固定的标准，也缺乏高质量的证据支持。其中一个重要原因便是没有一个理想的指标去进行判断。对此，两位老师是否有什么新的看法？
唐志冈：的确，糖尿病合并结核病的疗效判断没有固定的标准，这主要与糖尿病本身有关，糖尿病控制佳，患者的治疗疗效可能就好一些，相应的疗程也就短一些，相反，控制不佳者其治疗疗程可能就长一些。
付亮：邓国防主任牵头了一个糖尿病结核病的共识，已发表在《中国防痨》，但是这个共识更多的仍是经验之谈，没有研究证据去支持具体的延长疗程。
张晓磊：正如化疗方案的制定，虽然需要一个最优标准方案，但是仍然要结合患者的实际情况来制定个性化的治疗方案，肺结核疗效的判断也是如此，需要根据患者病情、经济能力等制定个个性化的治疗方案。如果能有一个量化的标准，可以及时准确地判断患者停药的时机，确实有助于优化患者的治疗，但是目前仍是依靠指南和医生的判断。
付亮：由于缺乏一个理想化的判断标准，那么治疗就容易出现两个问题：治疗不足和治疗过度，正如前面所说的糖尿病合并结核病，极易存在治疗不足的情况。所以，对于疗效判断的确需要一个理想化的标准，那么目前或未来是否有哪些指标可能作为疗效判断的一个理想化标准？
唐志冈：正如付老师所说，判断疗效的标准确实十分重要，比如耐多药结核既有标准化的治疗方案，也有个体化的治疗方案，个体化的治疗方案之间差异极大，那么到底达到一个怎样的标准患者可以停药仍值得思考。因为标准的评判是根据患者的症状、痰病学和影像学检查结果，但是临床中有些患者很早达到指南停药标准但仍继续用药，有些患者疗程到了但仍未达到指南停药标准，就需要延长治疗，但是延长多久也没有确切的说法，容易出现治疗不足或治疗过度的问题。
张晓磊：如果通过痰菌来判断疗效，虽然在机体菌量极低的时候可能会出现假阴性结果，但是如果可以提高检测的灵敏性那么就可以提高检测的阳性率。又或者可以通过检测γ干扰素的释放，因为γ干扰素在疾病急性期或严重期释放的量会随之升高，通过检测γ干扰素水平的变化作为判断停药的辅助手段。
付亮：γ干扰素的释放水平的确与疾病治疗的不同阶段有一定的关联。与痰培养非阴即阳的结果不同，像γ干扰素这种新型的判断标志物在疾病的不同时期表达量不同，可以量化，有可能作为一个理想的判断标准。目前仍缺乏其他可选择的候选的标志物。河南省传染病医院高谦主任的一项研究结果显示，可以根据CT显示的高代谢或低代谢来指导结核病的疗程，低代谢者可以相对较短疗程用药，高代谢的患者相对较长的疗程用药，由此可以将CT作为一个判断标准。但是，CT检测的缺点在于费用较高和辐射问题，不能高频率检测。
从结核菌感染人体到治疗的不同阶段，机体的菌载量会逐步降低，但是结核菌的感染是终身的，即便是痰菌阴性，停药以后体内仍残留休眠结核菌。动物模型肺组织检测结果显示，贝达喹啉可以清除休眠结核菌，但是人体无法实现肺组织检测，因此无法说明贝达喹啉可清除人体内残留的休眠结核菌，降低复发率，依然缺乏一个可量化的评价指标。如果依赖痰培养进行疗效判断，显然它并不是一个理想的指标，所以在肺结核诊断和疗效判断方面的确需要一个可量化的评价标准。
唐志冈：上述情况确实不能以痰病学检测作为一个判断标准。临床上常会碰到一些患者，特别是肺毁损的耐多药结核患者，虽然治疗疗程完成，但是痰病学检测并非阴性，那么该如何进行疗效评判？患者是否需要终身服药？由于这类患者多数无法接受手术治疗，只能通过药物治疗，部分患者在停药后出现复发，部分患者病情稳定。那么，对于这类肺毁损的患者到底该如何进行疗效的评判？
张晓磊：黑龙江地区肺毁损的患者较多，很多患者因为肺功能或经济条件而无法接受手术治疗。很多患者在药物治疗的过程中，纵膈自然左移，右肺代偿性形成肺气肿，有些患者停药两年多病情稳定。所以这类患者的疗效评价标准或许可以考虑停药之后的肺功能。
唐志冈：治疗了多久？
张晓磊：上述停药病情仍稳定的两个肺毁损患者在药物治疗两年后停药，但是其痰菌检测很早就表现为阴性。目前这两个患者病情稳定，无复发迹象，定期进行影像学检查。此外，还有两个20多岁的年轻男性肺毁损患者，药物治疗两年，停药3个月复查病情稳定，但是由于肺功能受损，无法进行剧烈运动。但是这几例患者的停药随访时间较短，仍需长期随访观察。
付亮：对于肺毁损的难治患者，其治疗存在两个难题：一是缺乏好的治疗方法；二是即便有好的治疗方法，也没有办法确认治疗方案确实有效，也就是缺乏好的疗效判断手段。比如，有人认为含BDQ的治疗方案可以治好肺毁损的患者，但是除了痰培养之外，并没有其他方法来检测毁损的肺是否带菌，也不能肯定毁损的肺是否会累及健康侧的肺。目前，缺乏这类可以评价毁损肺患者治疗疗效的理想指标，需要基础与临床研究进一步探索，找到可以判定治疗过程中活菌消失时间的理想指标，以明确停药时机。这样，即使对于糖尿病合并结核病的患者，在糖尿病控制的情况下，同样可以进行疗效判断。此外，对于日后新药疗效的评判，除了痰病学，还可依靠新的理想指标进行判断。
目前除了痰病学之外，影像学是比较常用的评价指标。与痰菌病非阴即阳的结果不同，影像学的表现多样，有活动型的影像、中间型稳定影像和稳定影像等。如果存在一个理想的标准手段而非医生来准确识别影像学表现，如AI，来判断结核病的疗效是可行的。通过数据输入，AI可识别不同的图片，因此作为影像学的检测标准，是可行的。
如果能建立这样一个理想的活动性判断标准，便可用于未来新药的临床疗效评估，甚至是潜伏感染的预防性治疗，可用于区别是否为潜伏感染，或患者发展成结核病的风险等。目前预防性治疗方案很多，如3HP方案，6个月异烟肼或利福平，3个月异烟肼加利福平等。在预防性治疗的过程中，机体内的菌量会逐渐降低，甚至达到痰菌阴性的水平，但是同样没有理想的指标去进行疗效判断，所以建立疗效评价的理想标准十分重要，关系到患者的临床诊疗过程，有必要进行这方面的研究。两位有什么想法？
唐志冈：对于唐老师刚才提及的停药之后病情稳定的两个肺毁损患者，我建议多随访观察。很多毁损肺切除后发现肺中残留活菌量较多，因此这类患者是否治愈值得商榷。因为这类患者治疗过程中菌量逐渐降低，达到一个很低的水平或者局限在毁损肺中，但是无法判断疗程结束毁损肺中菌是否完全消除，也不能确定残留量和复发的风险，因此还要多加注意。一个经验之谈，毁损肺如果能完全皱缩，无氧气进入，那么患者预后可能较好，但是如果毁损肺内始终成存在空腔或者残留脓气，则需要手术切除毁损肺，以确保好的预后。最后，正如付老师所说，可能需要一个多维度或者多指标的量化标准来评价疾病的活动性和停药时机，来降低假阳性率。
付亮：总结来说，我们现在所面临的问题：一是疗效判断所用的指标并不理想，存在延迟性和准确性欠佳等缺点，因此需要进一步优化现有的疗效判断标准，优化的方向倾向于制定一个综合的评价诊断包；第二便是这个综合的评价诊断包，目前病原学的检测提升空间有限，但是影像学表现多样，可以考虑进行量化或借助于上面提到的AI技术来进行疗效判断。目前的技术已允许AI的使用，且可把AI识别图片的能力提升到目前专家的最高水平，由此可减少影像学诊断上的误差；第三是要关注疗效判断标准的指标问题，鉴于目前结核病治疗缺乏新药和疫苗，只能利用现有的治疗方案来准备判断治疗疗程和停药时机。
张晓磊：目前结核病的诊断和疗效评判都是基于临床症状、痰菌检测和影像学的综合评判，较少考虑这个综合评判标准的不完善之处。经过今日的讨论，产生一个新的研究方向，即寻找一些其他更好的指标，实现患者的个性化诊疗，准确判定停药时机，以降低患者的复发率。希望日后可以多和二位老师继续探讨和合作，共同进行一些研究。
短程方案
短程方案
短程化疗方案是耐多药结核治疗领域的研究重点之一。综合目前国外主要研究数据来看，从最初的孟加拉国方案（含注射剂标准短程化疗方案）到含贝达喹啉的全口服短程化疗方案，短程方案的不断优化基本可以在不降低治愈率，不提高复发率的前提下成功克服长程方案“不良反应发生率高、疗程长、患者依从性低”等缺点。鉴于不同国家流行结核菌株耐药情况、药物可及性有所差异，我国也在积极探索适合中国人群的短程方案。请结合您的临床和科研经验谈谈您对短程方案疗效、安全性的看法和治疗体会。
讨论要点
讨论要点
第一、 短程方案适用于初治患者，在临床您所接触的MDR-TB患者中满足短程方案适应症的患者占多大比例？其中有多少患者最终接受短程方案治疗？
第二、含注射剂标准短程方案在临床应用中可能遇到的最大阻碍是什么？该如何应对？
第三、WHO指南推荐的含贝达喹啉的全口服短程方案的应用情况如何？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮:大家好，我是深圳市第三人民医院的付亮，之前跟晓磊有过愉快的合作，本次加入进来一位美女医生，应该会聊的更加投契。
今天的主题有关耐多药结核病短程方案。短程方案是结核病领域里的一个趋势和研究热点，它的实施从孟加拉方案开始，到目前的2020版指南也有更新。在中国，虽然也有跟进指南，但是我们多数处于验证阶段，所以也有许多问题值得商榷。
从2020年的《全球结核病报告》来看，我国敏感结核病和耐多药结核病的负担较重。在敏感结核病方面我国位居第三，在耐多药结核病方面我国是次于印度，居于第二。疾病的整体治疗成功率很低，全球水平为57%，而中国的治疗成功率为54%。但在敏感结核病方面，其全球治疗成功的平均水平为80%左右。而我国为94%。该新版指南，即2020年整合版，其第四模块中有关耐多药结核病的治疗方面推荐了几个主要方案，包括个体化长程方案，含贝达喹啉全口服短程方案，以及一个针对喹诺酮耐药的三药BPaL方案。
但是该指南并不完全成熟。近年来，指南的变化很巨大，更新也非常频繁。从2016年、2018年、2019年、到2020年，有三次较大的更改。长程方案是现在主推的方案，但是缩短疗程是众望所归。因为中国本土所开展的研究还在初期，所以如果我们直接用WHO的指南，会遇到水土不服的情况。就短程方案而言，从2010年孟加拉国宣布他们有如下方案：七种药服用9-11个月的组合，到2016年世卫组织采纳了该方案，再到2019年Stream研究进一步验证了其有效性跟安全性。该方案在特定选择的一些患者中，也可以说是比较容易治的一类患者中，其治疗成功率很高，可以达到85%以上。在20版的指南里注射剂被改成贝达喹啉，其它的用药仍然不变。那么该方案如何？首先该方案并非标准化，它具有可调性。该方案提到我们可以根据当地的耐药率换用一些药物，其实有 4种药都能换。其次该方案不含利奈唑胺。南非在2018年时，其国家指南已经含有利奈唑胺。
随着利奈唑胺的数据越来越多，而且目前WHO请求各个地方提供个体患者数据来做新一版的指南参考。在2020年后指南是否又会修改？利奈唑胺可能会被加进去。全球范围内正在如火如荼地进行一些大规模研究，但是中国很少会被优先选择为一个分中心的点来参与。我们自己进行RCT的研究经验较少，资源也较匮乏，我认为这是我国的结核病临床研究现状。
国际上目前在敏感结核病跟耐多药结核病领域所做的一些较大的研究，有三个大型组织在主导：一是Union，二是TB Alliance，三是无国界医生。
下面我们按照逐个问题进行讨论。第一个问题，在工作当中，你们觉得短程方案遇到的患者比例有多大，初治复治的患者比例有多大，此外有多少人能够接受这种治疗方案？
雷丽萍:付老师，张老师你们好。我是南华大学附属长沙中心医院的雷丽萍。我们这边也使用过孟加拉方案。前两年我们科入组了十几位病人，从临床观察的角度看，这些病人的治疗成功率很高，使用了短程方案的病人也没有出现复发的情况。孟加拉方案的肝损伤情况会比其他方案严重一些，而且我们一般选择较年轻的患者。考虑到长远的能持续性，我看到有发表文章说孟加拉方案最终的结果在主要结局指标方面是不利于残存化疗方案的，其治疗结局为78.2%。我们一般选择较年轻的患者，高龄或合并肝损伤的患者我们没有强调其入组。这些患者加入了北京胸科医院主持的一个课题，它含盖了贝达喹啉治疗耐多药结合缓存新方案的副中心随机对照研究，我也是子课题的秘书，我们现有30多位患者入组，其中包括短程方案和长程方案的患者，短程方案主要由贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明等组成，为5个月的方案。
目前的开展情况顺利，也没有患者出现严重不良反应，终止治疗，无法耐受或是性差的情况，病人每月都坚持来医院。从临床观察来看，这些病人的平均转愈率和CT影像变化治疗好转情况很明显，比如疗效方面。目前来说，后续成功率可能会统计总结出来。
张晓磊:我们这里从2018年结局指标项目，也就是贝达喹啉加入抗耐多药剂治疗开始。按照NDIP的要求，在强化期结束后，连续三次以上，后来改为连续五次以上培养阴转，病人就可以停药。大多数NDIP病人都在治疗12~13个月，大概在56周至60周后停了药。我们当时入组共计58例病人，绝大多数病人都在56~60周停药，这也算贝达喹啉替换注射剂之后的一个短程治疗，目前观察疗效非常好。58例病人中只有一例病人退组，其余病人均完成治疗。我们目前观察这些的病人，在随访过程中，无论是症状、影像，还是其他方面，都未出现任何复发迹象。所以我们认为含有贝达喹啉的短化方案是可行的。整体不良反应除利奈唑胺之外，其他药物的耐受性均较好，绝大多数患者都可以按要求完成治疗。
付亮:雷医生，你们选择患者的标准除年轻之外，也应该符合不对方案中的药物耐药，是这样吧？
雷丽萍:是的，不出现药物过敏的情况。
付亮:患者肺部病灶也不能够太过广泛，是吗？
雷丽萍:是的。
付亮:您使用孟加拉方案时，如果提前获知了患者的药敏结果，但是在治疗当中发现其有更多的耐药，会让患者退出并使用其他方案吗？
雷丽萍:对，可能会考虑更改方案。
付亮:好的，谢谢。那么，你们认为初治和复治患者在你们那里的比例怎么样？
雷丽萍:随着诊断技术的提高，包括Xpert的广泛利用，以及分子生物学等检测技术的推广，我们新诊断的耐药结核病患者数量很多。也有患者初治治疗治超过一年，原本可以停药，但最后诊断为耐多药结核病或者耐药结核病，这种情况被筛查出来的比例很高。相比以往，一些方案的优化提高了治愈率。
付亮:您认为初治的比例大概为多少？
雷丽萍:初治比例大概为50%。
付亮:张老师那边呢？
张晓磊:转到我们科室的病人中初治比例能占到1/5，差不多为20%，或者在20~30%之间。
付亮:这可能与地域有关，我们这里初治患者的比例在50%左右。
张晓磊:你们那边筛查可能会更好一些。
付亮:结核病患者有很多是流动人口，东南沿海城市的结核病比例可能会更大。那么还有一个问题，即含注射剂的标准方案最可能遇到的障碍。在临床实践当中，含注射剂方案还在继续使用的，对吗？
雷丽萍:是的。不论病人是新发初治还是复治或是耐药失败，我们会首先推荐病人使用全口服的、含贝达喹啉的方案，优先选择AB组。有些病人的经济负担很重，也可能对一些AB组的药物过敏，或是病人患有一些基础疾病无法使用AB组方案，这时我们会选择有含注射剂的方案。
张晓磊:我们这边也一样，首选含有贝达喹啉的AB组的强效方案。之前一直使用注射剂，但是自从贝达喹啉应用以来，阿米卡星的使用大大降低。
付亮:从人性化角度来讲，我们大概也希望患者能吃药而不是去打针，但注射剂可能还会存在很长一段时间，我支持逐步淘汰注射剂。另外，雷老师，您认为在全口服方案当中，您所在的科室会有意把疗程缩短吗？还是说只有在项目的指导下您才会这样做，或者说你们会主动缩短疗程？
雷丽萍:我们这边如果病人不是项目病人，还是会按照18~20个月的疗程来治疗病人，这也是根据WHO和我国指南，一般不会主动缩短病人疗程。除非有一些病人，比如说年轻学生或者年轻人，需要复学复工，他们会很期待自己被纳入短程方案。
张晓磊:我们的短程治疗从NDIP开始，积累了一些临床经验，并且我们临进行了床观察。我们发现这部分病人在应用贝达喹啉替代注射剂之后，在第56-60周停药是很安全的，远期来看比较可观。此外还有加入短化方案，这是一个含有氯法齐明，以及高剂量异烟肼的九个月的方案，但它要求病人为初治。
付亮:我有一点经验。我们给病人的定药和使用方案依据可能是来源于几点，第一是中国和国外的指南，它规定了18-20个月。第二，我们有具体方案，并通过了伦理委员会的认定，患者入组时也会签署知情同意书，这样可以使用一些短程方案。第三，目前我们研究的目的不是短程是否短，而是它可以短到多长时间？多少药的组合是最有效，而且负作用又是最低的？这是我们研究的目的。我们都有双重身份，一是临床医生，二是临床研究者，所以我们在研究方案的设计方面需要具有前瞻性和预见性，并且要和国际上的研究对标。
雷丽萍:从医生角度看是否会有医疗风险和问责问题？
付亮:可能会有，所以需要有充分依据。
雷丽萍:谢谢付老师给我们临床思维的展示。我们这边NDIP有100多位病人，我不晓得两位老师是否知道北京创新联盟的耐药结核病患者关爱支持项目。因为我负责该项目，所以我给我们科的80多位患者申请到了北京的免费药物，比如环斯路法力耐，这也可以减轻患者的一些经济负担。
张晓磊:关于这个项目，我们这边也在开展。
付亮:我们医院之前也在进行NDIP项目，但它并不是一个临床试验。
雷丽萍:对。那么，付老师，假设A、B组有药物耐药了怎么办？我们目前没有很好的手段进行耐药检测或者是关于血药浓度的检测，你们那里可以做血药浓度监测吗？
付亮:我们跟检验科开展了所有一二线药物的血药浓度检测。但这也只是探索。我们可以检测，但是检测之后也不太清楚到底该如何调整用药。刚刚您的问题是通过血药浓度监测来避免它或者耐药性出现是吗？
雷丽萍:我不知道这其中是否有关联性，或者说指导临床疗效。
付亮:当然有。我们现在只能观察到这一部分人的血药浓度低，其疗效不好。此外，虽然现在还不能检测贝达喹啉，但是由于WHO的高度重视，可能很快会有商品化的试剂来做这方面的努力。
张晓磊:付老师，我想请问您有没有关于用何种培养方式来做利奈唑胺和氯法齐明的准确性经验？因为我观察到我们测出来的绝大多数结果都是敏感，我的病人中只有一例病例提示患者有氯法齐明耐药，其他病人都是MDR或者XDR病人，他们对利奈唑胺、氯法齐明都很敏感。
付亮:我们医院目前也做不了氯法齐明和利奈唑胺的检测，这和检验科采购的商品化试剂有关系。
总结
各位老师针对抗结核治疗中短程MDR‑TB治疗方案做了很精彩的讨论，希望我们今天的讨论能给大家在短程治疗的方案方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！
短程方案
短程方案
短程化疗方案是耐多药结核治疗领域的研究重点之一。综合目前国外主要研究数据来看，从最初的孟加拉国方案（含注射剂标准短程化疗方案）到含贝达喹啉的全口服短程化疗方案，短程方案的不断优化基本可以在不降低治愈率，不提高复发率的前提下成功克服长程方案“不良反应发生率高、疗程长、患者依从性低”等缺点。鉴于不同国家流行结核菌株耐药情况、药物可及性有所差异，我国也在积极探索适合中国人群的短程方案。请结合您的临床和科研经验谈谈您对短程方案疗效、安全性的看法和治疗体会。
讨论要点
讨论要点
第一、 短程方案适用于初治患者，在临床您所接触的MDR-TB患者中满足短程方案适应症的患者占多大比例？其中有多少患者最终接受短程方案治疗？
第二、含注射剂标准短程方案在临床应用中可能遇到的最大阻碍是什么？该如何应对？
第三、WHO指南推荐的含贝达喹啉的全口服短程方案的应用情况如何？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮:大家好，我是深圳市第三人民医院的付亮，之前跟晓磊有过愉快的合作，本次加入进来一位美女医生，应该会聊的更加投契。
今天的主题有关耐多药结核病短程方案。短程方案是结核病领域里的一个趋势和研究热点，它的实施从孟加拉方案开始，到目前的2020版指南也有更新。在中国，虽然也有跟进指南，但是我们多数处于验证阶段，所以也有许多问题值得商榷。
从2020年的《全球结核病报告》来看，我国敏感结核病和耐多药结核病的负担较重。在敏感结核病方面我国位居第三，在耐多药结核病方面我国是次于印度，居于第二。疾病的整体治疗成功率很低，全球水平为57%，而中国的治疗成功率为54%。但在敏感结核病方面，其全球治疗成功的平均水平为80%左右。而我国为94%。该新版指南，即2020年整合版，其第四模块中有关耐多药结核病的治疗方面推荐了几个主要方案，包括个体化长程方案，含贝达喹啉全口服短程方案，以及一个针对喹诺酮耐药的三药BPaL方案。
但是该指南并不完全成熟。近年来，指南的变化很巨大，更新也非常频繁。从2016年、2018年、2019年、到2020年，有三次较大的更改。长程方案是现在主推的方案，但是缩短疗程是众望所归。因为中国本土所开展的研究还在初期，所以如果我们直接用WHO的指南，会遇到水土不服的情况。就短程方案而言，从2010年孟加拉国宣布他们有如下方案：七种药服用9-11个月的组合，到2016年世卫组织采纳了该方案，再到2019年Stream研究进一步验证了其有效性跟安全性。该方案在特定选择的一些患者中，也可以说是比较容易治的一类患者中，其治疗成功率很高，可以达到85%以上。在20版的指南里注射剂被改成贝达喹啉，其它的用药仍然不变。那么该方案如何？首先该方案并非标准化，它具有可调性。该方案提到我们可以根据当地的耐药率换用一些药物，其实有 4种药都能换。其次该方案不含利奈唑胺。南非在2018年时，其国家指南已经含有利奈唑胺。
随着利奈唑胺的数据越来越多，而且目前WHO请求各个地方提供个体患者数据来做新一版的指南参考。在2020年后指南是否又会修改？利奈唑胺可能会被加进去。全球范围内正在如火如荼地进行一些大规模研究，但是中国很少会被优先选择为一个分中心的点来参与。我们自己进行RCT的研究经验较少，资源也较匮乏，我认为这是我国的结核病临床研究现状。
国际上目前在敏感结核病跟耐多药结核病领域所做的一些较大的研究，有三个大型组织在主导：一是Union，二是TB Alliance，三是无国界医生。
下面我们按照逐个问题进行讨论。第一个问题，在工作当中，你们觉得短程方案遇到的患者比例有多大，初治复治的患者比例有多大，此外有多少人能够接受这种治疗方案？
雷丽萍:付老师，张老师你们好。我是南华大学附属长沙中心医院的雷丽萍。我们这边也使用过孟加拉方案。前两年我们科入组了十几位病人，从临床观察的角度看，这些病人的治疗成功率很高，使用了短程方案的病人也没有出现复发的情况。孟加拉方案的肝损伤情况会比其他方案严重一些，而且我们一般选择较年轻的患者。考虑到长远的能持续性，我看到有发表文章说孟加拉方案最终的结果在主要结局指标方面是不利于残存化疗方案的，其治疗结局为78.2%。我们一般选择较年轻的患者，高龄或合并肝损伤的患者我们没有强调其入组。这些患者加入了北京胸科医院主持的一个课题，它含盖了贝达喹啉治疗耐多药结合缓存新方案的副中心随机对照研究，我也是子课题的秘书，我们现有30多位患者入组，其中包括短程方案和长程方案的患者，短程方案主要由贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明等组成，为5个月的方案。
目前的开展情况顺利，也没有患者出现严重不良反应，终止治疗，无法耐受或是性差的情况，病人每月都坚持来医院。从临床观察来看，这些病人的平均转愈率和CT影像变化治疗好转情况很明显，比如疗效方面。目前来说，后续成功率可能会统计总结出来。
张晓磊:我们这里从2018年结局指标项目，也就是贝达喹啉加入抗耐多药剂治疗开始。按照NDIP的要求，在强化期结束后，连续三次以上，后来改为连续五次以上培养阴转，病人就可以停药。大多数NDIP病人都在治疗12~13个月，大概在56周至60周后停了药。我们当时入组共计58例病人，绝大多数病人都在56~60周停药，这也算贝达喹啉替换注射剂之后的一个短程治疗，目前观察疗效非常好。58例病人中只有一例病人退组，其余病人均完成治疗。我们目前观察这些的病人，在随访过程中，无论是症状、影像，还是其他方面，都未出现任何复发迹象。所以我们认为含有贝达喹啉的短化方案是可行的。整体不良反应除利奈唑胺之外，其他药物的耐受性均较好，绝大多数患者都可以按要求完成治疗。
付亮:雷医生，你们选择患者的标准除年轻之外，也应该符合不对方案中的药物耐药，是这样吧？
雷丽萍:是的，不出现药物过敏的情况。
付亮:患者肺部病灶也不能够太过广泛，是吗？
雷丽萍:是的。
付亮:您使用孟加拉方案时，如果提前获知了患者的药敏结果，但是在治疗当中发现其有更多的耐药，会让患者退出并使用其他方案吗？
雷丽萍:对，可能会考虑更改方案。
付亮:好的，谢谢。那么，你们认为初治和复治患者在你们那里的比例怎么样？
雷丽萍:随着诊断技术的提高，包括Xpert的广泛利用，以及分子生物学等检测技术的推广，我们新诊断的耐药结核病患者数量很多。也有患者初治治疗治超过一年，原本可以停药，但最后诊断为耐多药结核病或者耐药结核病，这种情况被筛查出来的比例很高。相比以往，一些方案的优化提高了治愈率。
付亮:您认为初治的比例大概为多少？
雷丽萍:初治比例大概为50%。
付亮:张老师那边呢？
张晓磊:转到我们科室的病人中初治比例能占到1/5，差不多为20%，或者在20~30%之间。
付亮:这可能与地域有关，我们这里初治患者的比例在50%左右。
张晓磊:你们那边筛查可能会更好一些。
付亮:结核病患者有很多是流动人口，东南沿海城市的结核病比例可能会更大。那么还有一个问题，即含注射剂的标准方案最可能遇到的障碍。在临床实践当中，含注射剂方案还在继续使用的，对吗？
雷丽萍:是的。不论病人是新发初治还是复治或是耐药失败，我们会首先推荐病人使用全口服的、含贝达喹啉的方案，优先选择AB组。有些病人的经济负担很重，也可能对一些AB组的药物过敏，或是病人患有一些基础疾病无法使用AB组方案，这时我们会选择有含注射剂的方案。
张晓磊:我们这边也一样，首选含有贝达喹啉的AB组的强效方案。之前一直使用注射剂，但是自从贝达喹啉应用以来，阿米卡星的使用大大降低。
付亮:从人性化角度来讲，我们大概也希望患者能吃药而不是去打针，但注射剂可能还会存在很长一段时间，我支持逐步淘汰注射剂。另外，雷老师，您认为在全口服方案当中，您所在的科室会有意把疗程缩短吗？还是说只有在项目的指导下您才会这样做，或者说你们会主动缩短疗程？
雷丽萍:我们这边如果病人不是项目病人，还是会按照18~20个月的疗程来治疗病人，这也是根据WHO和我国指南，一般不会主动缩短病人疗程。除非有一些病人，比如说年轻学生或者年轻人，需要复学复工，他们会很期待自己被纳入短程方案。
张晓磊:我们的短程治疗从NDIP开始，积累了一些临床经验，并且我们临进行了床观察。我们发现这部分病人在应用贝达喹啉替代注射剂之后，在第56-60周停药是很安全的，远期来看比较可观。此外还有加入短化方案，这是一个含有氯法齐明，以及高剂量异烟肼的九个月的方案，但它要求病人为初治。
付亮:我有一点经验。我们给病人的定药和使用方案依据可能是来源于几点，第一是中国和国外的指南，它规定了18-20个月。第二，我们有具体方案，并通过了伦理委员会的认定，患者入组时也会签署知情同意书，这样可以使用一些短程方案。第三，目前我们研究的目的不是短程是否短，而是它可以短到多长时间？多少药的组合是最有效，而且负作用又是最低的？这是我们研究的目的。我们都有双重身份，一是临床医生，二是临床研究者，所以我们在研究方案的设计方面需要具有前瞻性和预见性，并且要和国际上的研究对标。
雷丽萍:从医生角度看是否会有医疗风险和问责问题？
付亮:可能会有，所以需要有充分依据。
雷丽萍:谢谢付老师给我们临床思维的展示。我们这边NDIP有100多位病人，我不晓得两位老师是否知道北京创新联盟的耐药结核病患者关爱支持项目。因为我负责该项目，所以我给我们科的80多位患者申请到了北京的免费药物，比如环斯路法力耐，这也可以减轻患者的一些经济负担。
张晓磊:关于这个项目，我们这边也在开展。
付亮:我们医院之前也在进行NDIP项目，但它并不是一个临床试验。
雷丽萍:对。那么，付老师，假设A、B组有药物耐药了怎么办？我们目前没有很好的手段进行耐药检测或者是关于血药浓度的检测，你们那里可以做血药浓度监测吗？
付亮:我们跟检验科开展了所有一二线药物的血药浓度检测。但这也只是探索。我们可以检测，但是检测之后也不太清楚到底该如何调整用药。刚刚您的问题是通过血药浓度监测来避免它或者耐药性出现是吗？
雷丽萍:我不知道这其中是否有关联性，或者说指导临床疗效。
付亮:当然有。我们现在只能观察到这一部分人的血药浓度低，其疗效不好。此外，虽然现在还不能检测贝达喹啉，但是由于WHO的高度重视，可能很快会有商品化的试剂来做这方面的努力。
张晓磊:付老师，我想请问您有没有关于用何种培养方式来做利奈唑胺和氯法齐明的准确性经验？因为我观察到我们测出来的绝大多数结果都是敏感，我的病人中只有一例病例提示患者有氯法齐明耐药，其他病人都是MDR或者XDR病人，他们对利奈唑胺、氯法齐明都很敏感。
付亮:我们医院目前也做不了氯法齐明和利奈唑胺的检测，这和检验科采购的商品化试剂有关系。
总结
各位老师针对抗结核治疗中短程MDR‑TB治疗方案做了很精彩的讨论，希望我们今天的讨论能给大家在短程治疗的方案方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！
短程方案
短程方案
短程化疗方案是耐多药结核治疗领域的研究重点之一。综合目前国外主要研究数据来看，从最初的孟加拉国方案（含注射剂标准短程化疗方案）到含贝达喹啉的全口服短程化疗方案，短程方案的不断优化基本可以在不降低治愈率，不提高复发率的前提下成功克服长程方案“不良反应发生率高、疗程长、患者依从性低”等缺点。鉴于不同国家流行结核菌株耐药情况、药物可及性有所差异，我国也在积极探索适合中国人群的短程方案。请结合您的临床和科研经验谈谈您对短程方案疗效、安全性的看法和治疗体会。
讨论要点
讨论要点
第一、 短程方案适用于初治患者，在临床您所接触的MDR-TB患者中满足短程方案适应症的患者占多大比例？其中有多少患者最终接受短程方案治疗？
第二、含注射剂标准短程方案在临床应用中可能遇到的最大阻碍是什么？该如何应对？
第三、WHO指南推荐的含贝达喹啉的全口服短程方案的应用情况如何？
下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。
付亮:大家好，我是深圳市第三人民医院的付亮，之前跟晓磊有过愉快的合作，本次加入进来一位美女医生，应该会聊的更加投契。
今天的主题有关耐多药结核病短程方案。短程方案是结核病领域里的一个趋势和研究热点，它的实施从孟加拉方案开始，到目前的2020版指南也有更新。在中国，虽然也有跟进指南，但是我们多数处于验证阶段，所以也有许多问题值得商榷。
从2020年的《全球结核病报告》来看，我国敏感结核病和耐多药结核病的负担较重。在敏感结核病方面我国位居第三，在耐多药结核病方面我国是次于印度，居于第二。疾病的整体治疗成功率很低，全球水平为57%，而中国的治疗成功率为54%。但在敏感结核病方面，其全球治疗成功的平均水平为80%左右。而我国为94%。该新版指南，即2020年整合版，其第四模块中有关耐多药结核病的治疗方面推荐了几个主要方案，包括个体化长程方案，含贝达喹啉全口服短程方案，以及一个针对喹诺酮耐药的三药BPaL方案。
但是该指南并不完全成熟。近年来，指南的变化很巨大，更新也非常频繁。从2016年、2018年、2019年、到2020年，有三次较大的更改。长程方案是现在主推的方案，但是缩短疗程是众望所归。因为中国本土所开展的研究还在初期，所以如果我们直接用WHO的指南，会遇到水土不服的情况。就短程方案而言，从2010年孟加拉国宣布他们有如下方案：七种药服用9-11个月的组合，到2016年世卫组织采纳了该方案，再到2019年Stream研究进一步验证了其有效性跟安全性。该方案在特定选择的一些患者中，也可以说是比较容易治的一类患者中，其治疗成功率很高，可以达到85%以上。在20版的指南里注射剂被改成贝达喹啉，其它的用药仍然不变。那么该方案如何？首先该方案并非标准化，它具有可调性。该方案提到我们可以根据当地的耐药率换用一些药物，其实有 4种药都能换。其次该方案不含利奈唑胺。南非在2018年时，其国家指南已经含有利奈唑胺。
随着利奈唑胺的数据越来越多，而且目前WHO请求各个地方提供个体患者数据来做新一版的指南参考。在2020年后指南是否又会修改？利奈唑胺可能会被加进去。全球范围内正在如火如荼地进行一些大规模研究，但是中国很少会被优先选择为一个分中心的点来参与。我们自己进行RCT的研究经验较少，资源也较匮乏，我认为这是我国的结核病临床研究现状。
国际上目前在敏感结核病跟耐多药结核病领域所做的一些较大的研究，有三个大型组织在主导：一是Union，二是TB Alliance，三是无国界医生。
下面我们按照逐个问题进行讨论。第一个问题，在工作当中，你们觉得短程方案遇到的患者比例有多大，初治复治的患者比例有多大，此外有多少人能够接受这种治疗方案？
雷丽萍:付老师，张老师你们好。我是南华大学附属长沙中心医院的雷丽萍。我们这边也使用过孟加拉方案。前两年我们科入组了十几位病人，从临床观察的角度看，这些病人的治疗成功率很高，使用了短程方案的病人也没有出现复发的情况。孟加拉方案的肝损伤情况会比其他方案严重一些，而且我们一般选择较年轻的患者。考虑到长远的能持续性，我看到有发表文章说孟加拉方案最终的结果在主要结局指标方面是不利于残存化疗方案的，其治疗结局为78.2%。我们一般选择较年轻的患者，高龄或合并肝损伤的患者我们没有强调其入组。这些患者加入了北京胸科医院主持的一个课题，它含盖了贝达喹啉治疗耐多药结合缓存新方案的副中心随机对照研究，我也是子课题的秘书，我们现有30多位患者入组，其中包括短程方案和长程方案的患者，短程方案主要由贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明等组成，为5个月的方案。
目前的开展情况顺利，也没有患者出现严重不良反应，终止治疗，无法耐受或是性差的情况，病人每月都坚持来医院。从临床观察来看，这些病人的平均转愈率和CT影像变化治疗好转情况很明显，比如疗效方面。目前来说，后续成功率可能会统计总结出来。
张晓磊:我们这里从2018年结局指标项目，也就是贝达喹啉加入抗耐多药剂治疗开始。按照NDIP的要求，在强化期结束后，连续三次以上，后来改为连续五次以上培养阴转，病人就可以停药。大多数NDIP病人都在治疗12~13个月，大概在56周至60周后停了药。我们当时入组共计58例病人，绝大多数病人都在56~60周停药，这也算贝达喹啉替换注射剂之后的一个短程治疗，目前观察疗效非常好。58例病人中只有一例病人退组，其余病人均完成治疗。我们目前观察这些的病人，在随访过程中，无论是症状、影像，还是其他方面，都未出现任何复发迹象。所以我们认为含有贝达喹啉的短化方案是可行的。整体不良反应除利奈唑胺之外，其他药物的耐受性均较好，绝大多数患者都可以按要求完成治疗。
付亮:雷医生，你们选择患者的标准除年轻之外，也应该符合不对方案中的药物耐药，是这样吧？
雷丽萍:是的，不出现药物过敏的情况。
付亮:患者肺部病灶也不能够太过广泛，是吗？
雷丽萍:是的。
付亮:您使用孟加拉方案时，如果提前获知了患者的药敏结果，但是在治疗当中发现其有更多的耐药，会让患者退出并使用其他方案吗？
雷丽萍:对，可能会考虑更改方案。
付亮:好的，谢谢。那么，你们认为初治和复治患者在你们那里的比例怎么样？
雷丽萍:随着诊断技术的提高，包括Xpert的广泛利用，以及分子生物学等检测技术的推广，我们新诊断的耐药结核病患者数量很多。也有患者初治治疗治超过一年，原本可以停药，但最后诊断为耐多药结核病或者耐药结核病，这种情况被筛查出来的比例很高。相比以往，一些方案的优化提高了治愈率。
付亮:您认为初治的比例大概为多少？
雷丽萍:初治比例大概为50%。
付亮:张老师那边呢？
张晓磊:转到我们科室的病人中初治比例能占到1/5，差不多为20%，或者在20~30%之间。
付亮:这可能与地域有关，我们这里初治患者的比例在50%左右。
张晓磊:你们那边筛查可能会更好一些。
付亮:结核病患者有很多是流动人口，东南沿海城市的结核病比例可能会更大。那么还有一个问题，即含注射剂的标准方案最可能遇到的障碍。在临床实践当中，含注射剂方案还在继续使用的，对吗？
雷丽萍:是的。不论病人是新发初治还是复治或是耐药失败，我们会首先推荐病人使用全口服的、含贝达喹啉的方案，优先选择AB组。有些病人的经济负担很重，也可能对一些AB组的药物过敏，或是病人患有一些基础疾病无法使用AB组方案，这时我们会选择有含注射剂的方案。
张晓磊:我们这边也一样，首选含有贝达喹啉的AB组的强效方案。之前一直使用注射剂，但是自从贝达喹啉应用以来，阿米卡星的使用大大降低。
付亮:从人性化角度来讲，我们大概也希望患者能吃药而不是去打针，但注射剂可能还会存在很长一段时间，我支持逐步淘汰注射剂。另外，雷老师，您认为在全口服方案当中，您所在的科室会有意把疗程缩短吗？还是说只有在项目的指导下您才会这样做，或者说你们会主动缩短疗程？
雷丽萍:我们这边如果病人不是项目病人，还是会按照18~20个月的疗程来治疗病人，这也是根据WHO和我国指南，一般不会主动缩短病人疗程。除非有一些病人，比如说年轻学生或者年轻人，需要复学复工，他们会很期待自己被纳入短程方案。
张晓磊:我们的短程治疗从NDIP开始，积累了一些临床经验，并且我们临进行了床观察。我们发现这部分病人在应用贝达喹啉替代注射剂之后，在第56-60周停药是很安全的，远期来看比较可观。此外还有加入短化方案，这是一个含有氯法齐明，以及高剂量异烟肼的九个月的方案，但它要求病人为初治。
付亮:我有一点经验。我们给病人的定药和使用方案依据可能是来源于几点，第一是中国和国外的指南，它规定了18-20个月。第二，我们有具体方案，并通过了伦理委员会的认定，患者入组时也会签署知情同意书，这样可以使用一些短程方案。第三，目前我们研究的目的不是短程是否短，而是它可以短到多长时间？多少药的组合是最有效，而且负作用又是最低的？这是我们研究的目的。我们都有双重身份，一是临床医生，二是临床研究者，所以我们在研究方案的设计方面需要具有前瞻性和预见性，并且要和国际上的研究对标。
雷丽萍:从医生角度看是否会有医疗风险和问责问题？
付亮:可能会有，所以需要有充分依据。
雷丽萍:谢谢付老师给我们临床思维的展示。我们这边NDIP有100多位病人，我不晓得两位老师是否知道北京创新联盟的耐药结核病患者关爱支持项目。因为我负责该项目，所以我给我们科的80多位患者申请到了北京的免费药物，比如环斯路法力耐，这也可以减轻患者的一些经济负担。
张晓磊:关于这个项目，我们这边也在开展。
付亮:我们医院之前也在进行NDIP项目，但它并不是一个临床试验。
雷丽萍:对。那么，付老师，假设A、B组有药物耐药了怎么办？我们目前没有很好的手段进行耐药检测或者是关于血药浓度的检测，你们那里可以做血药浓度监测吗？
付亮:我们跟检验科开展了所有一二线药物的血药浓度检测。但这也只是探索。我们可以检测，但是检测之后也不太清楚到底该如何调整用药。刚刚您的问题是通过血药浓度监测来避免它或者耐药性出现是吗？
雷丽萍:我不知道这其中是否有关联性，或者说指导临床疗效。
付亮:当然有。我们现在只能观察到这一部分人的血药浓度低，其疗效不好。此外，虽然现在还不能检测贝达喹啉，但是由于WHO的高度重视，可能很快会有商品化的试剂来做这方面的努力。
张晓磊:付老师，我想请问您有没有关于用何种培养方式来做利奈唑胺和氯法齐明的准确性经验？因为我观察到我们测出来的绝大多数结果都是敏感，我的病人中只有一例病例提示患者有氯法齐明耐药，其他病人都是MDR或者XDR病人，他们对利奈唑胺、氯法齐明都很敏感。
付亮:我们医院目前也做不了氯法齐明和利奈唑胺的检测，这和检验科采购的商品化试剂有关系。
总结
各位老师针对抗结核治疗中短程MDR‑TB治疗方案做了很精彩的讨论，希望我们今天的讨论能给大家在短程治疗的方案方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！