93%的肿瘤消失！细胞免疫疗法能为肝癌患者带来治愈希望吗？
前不久，国家药品监督管理局批准上海复星医药的自体CAR-T细胞疗法产品奕凯达（阿基仑赛注射液）上市，获批的适应症为成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤。这也是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法。
CAR-T细胞疗法的获批也引起了广大癌症患者的热议，大热门疗法CAR-T是否也能应用于肝癌呢？CAR-T是否会掀起肿瘤免疫治疗的新浪潮，成为最优的治疗方式之一呢？据网上热传，奕凯达的零售价高达120万元/袋，其疗效能否匹配上这不菲的价格呢？
要知道答案，那我们还得从CAR-T细胞疗法具体是什么说起！
CAR-T细胞疗法最早的临床应用是一位急性淋巴细胞白血病的6岁小女孩艾米莉，她经过化疗、骨髓移植、复发等多重疾病恶化后无计可施。而这时，她接受了一种新的试验性疗法：先抽取血液里的白细胞，用改良的艾滋病毒进行遗传改造，教会它们识别并杀伤肿瘤细胞，再重新注入到小女孩的体内。一周后，神奇的结果出现了，小女孩的骨髓检查正常，癌细胞消失了。如今，她已经无癌生存7年。
这一例奇迹般的治愈事例进一步推动了CAR-T细胞的研究。2017年，美国FDA批准了第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019，Kymriah）正式上市，掀起了医疗创新的新前沿，通过重新编组病人自己的细胞来攻击癌症，成为难治性疾病的新拐点，揭开了免疫细胞治疗的序幕。
所谓CAR-T细胞疗法，也就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。
主要的治疗过程为：从癌症患者外周血中分离纯化出自身T细胞；T细胞激活后，利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别；化疗清淋预处理然后回输CAR-T细胞至患者体内；再持续观察疗效并严密监测不良反应。
CAR-T细胞治疗流程
CAR-T细胞回输到患者体内后将有效识别肿瘤细胞，被激活并继续增殖，形成持续的杀伤力，而且还将通过释放细胞因子等方式召集数量更多、种类更全的免疫细胞来协同作战。
目前，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的研究相对成功，但在以肝癌为代表的实体瘤领域则发展缓慢。这是因为，CAR-T疗法的“子弹”嵌合抗原受体（CAR）无法或难以打到“靶标”特异性抗原上，特别是实体瘤少表达甚至不表达可被普遍识别的特异性靶标，无法正确的靶标结合，同时还会因为杀伤健康细胞而产生严重的毒副作用。
不过，CAR-T 细胞疗法经过不断的研究，在晚期肝癌的治疗中，也有了一些新的突破。
2021年ASCO年会，针对肝细胞癌的GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖，潜在治疗肝癌的新靶点）靶点的CAR-T细胞疗法最新研究数据公开，而根据该研究的数据显示，对于GPC3阳性复发/难治性肝细胞癌患者，CAR-T细胞疗法（Ori-CAR-001）表现出良好的安全性和疗效，或许将成为晚期肝癌患者的一种新疗法。
这是一项针对于肝细胞癌患者的开放标签、剂量递增的I期研究，截至2021年3月10日，共纳入11名既往已接受过标准疗法但失败（包括化疗、TACE和靶向治疗）的复发或难治晚期肝细胞癌患者，大部分受试者均为BCLC C期HCC。所有受试者均有多个病变，其中 6 例（54%）有远处转移。
在可评估的9名受试者中，4名患者达到部分缓解（PR），3名患者达到疾病稳定 (SD)，2名患者出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44.4%，疾病控制率达到77.8%。
其中一名受试者，截至2021年3月10日，达到了超过6个月的持续缓解，肿瘤体积在细胞治疗输注后一个月减少了80%以上；该受试者截至2021年6月仍持续控制中，随访也仍在进行。
另一名受试者在输注 CAR-T 细胞后的第 28 天，肿瘤大小从133mm缩小至9mm，减少了93%；甲胎蛋白也在第三个月的输注后从>80,000/ng/ml下降到746.7 ng/ml，Ori-CAR-001整体表现出不错的疗效。
此外，Ori-CAR-001输注在 11 名患者中显示出良好的安全性和耐受性。9 名患者（7 例 1-2 级和 2 例 4 级）观察到细胞因子释放综合征 (CRS)，在用类固醇和托珠单抗治疗后得到解决，没有观察到神经毒性。
总体来说，CAR-T细胞疗法（Ori-CAR-001）针对部分晚期肝细胞癌患者证实了初步的疗效，并整体的安全性是可控的。
目前，美国FDA已批准的5款CAR-T细胞疗法的产品定价均在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间），包括诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。
由于CAR-T采用自体T细胞进行体外基因编辑后再回输，属于个体化生产；其他管理成本也属于CAR-T治疗的费用，例如白细胞分离、淋巴清除处理以及CAR-T不良反应的管理费用，这就导致了CAR-T的治疗费用十分昂贵。
虽然CAR-T大热，是当前免疫细胞治疗中的潜力股，但是否需要使用CAR-T细胞治疗，或许还要再深思熟虑一番。
一是，CAR-T细胞疗法的突出效果目前还多局限于血液肿瘤领域，实体瘤领域效果还未彻底明确，对于所有肝癌患者来说，疗效还是一个未知数。二是，CAR-T的毒副作用很大，包括B细胞再生障碍、细胞因子风暴、神经系统的毒性作用、脑水肿等等，一旦处理不妥当，会带来致命性的伤害。对于合并有慢性肝炎或身体状态不佳的肝癌患者，副作用将成为一大坎坷。
它现在值还是不值，看来还得另当别论了……
总体来说，CAR-T细胞疗法的进步和发展让我们看到了肿瘤治疗的一些新的希望，而它所面临的诸多问题还亟待解决，也许，未来医疗技术成熟后，一切问题自然迎刃而解了。
毕竟，十年前，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）也还是未成熟的小花苞；如今，已然绽放成了多个肿瘤治疗领域的艳阳鲜花，成为了炙手可热的抗癌利器。
未来，我们期待着肿瘤细胞免疫治疗也会绽放出属于它的光彩，为肝癌患者绘下治愈希望的蓝图。
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考来源：
[1] Fan M, Li M, Gao L, Geng S, Wang J, Wang Y, Yan Z, Yu L. Chimeric antigen receptors for adoptive T cell therapy in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017 Aug 29;10(1):151. doi: 10.1186/s13045-017-0519-7. PMID: 28851445; PMCID: PMC5576380.
[2] https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20181218/content-1043159.html
[3] OriginCell Therapeutics Presents Positive Results of GPC3 CAR-T in HCC Trial,at the 2021 ASCO Annual Meeting
[4] 任志忠, 张跃伟. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖在肝癌治疗中的应用进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1369-1372.
[5] 《定价或超百万元！又一种抗肿瘤疗法在国内获批，专家：谨防滥用》 中国新闻周刊
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